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如何发现最有可能死于血液感染的患者

大卫·冈萨雷斯的“雅哈”的时刻到来了,当医生的同事,乔治Sakoulas,MD,与他面临在临床实践中的最大问题之一共享:需要多长时间来诊断患者。

“更快,我们知道发生了什么事情发生在我们的病人,我们就能更好地对待他们,” Sakoulas,一位传染病专家和医学的加州大学圣地亚哥医学院儿科副教授副教授说。

冈萨雷斯是一名专攻蛋白质组学的生物化学家。基因组学是研究细胞或有机体中所有基因的学科,而蛋白质组学是研究所有蛋白质的学科。他使用最先进的工具根据蛋白质的分子量来识别混合样品中的蛋白质,这项技术被称为质谱法。

女子在医院的病床上。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了与金黄色葡萄球菌菌血症的跨越垂死向前走向的预测工具,使临床医生更快速地确定哪些患者需要更复杂的治疗方案的患者的风险相关的生物标志物。

因此,冈萨雷斯认为:如果从什么人的血液蛋白组学“读出”可以帮助确定谁需要早期最的帮助,使他们能够迅速和适当的治疗?

现在,在接受第一个病人血液样本进行研究仅仅两年之后,冈萨雷斯和他的同事们已经确定了与死亡相关的蛋白质和代谢物的集体特征金黄色葡萄球菌细菌感染——血液中的细菌感染,导致20-30%的患者死亡。在实验室中,科学家们表示,这些分子指标或生物标记可以异常准确地预测谁有最高的死于感染的风险。

研究,2020年9月3日出版的细胞该研究小组描述了迄今为止对任何人类感染反应的血清最全面的分子评估之一。他们还在老鼠模型中验证了他们的发现S.金黄色葡萄球菌菌血症。

Gonzalez博士是加州大学圣地亚哥医学院和Skaggs药学院的资深作者和助理教授,他说:“这一发现是对菌血症风险的即时预测工具的一次飞跃。”“这也揭示了许多关于我们的免疫系统如何对感染做出反应的新基本生物学问题。”冈萨雷斯和第一作者雅各布·沃兹尼亚克博士领导了这项研究,他当时是他实验室的研究生。

冈萨雷斯和团队使用质谱分析超过10,000蛋白质和代谢物从患者的血液收集了超过200个血清样本中金黄色葡萄球菌菌血症。血清是出了名的难以研究,他说,因为它是非常丰富的血清蛋白的一把沉重装载。

“所以,首先,我们的蛋白质组学数据的深度是一个总的失望,”冈萨雷斯说。“我们为我们所希望有关血清蛋白没有学到尽可能多的。”

但是,最初的障碍只有鼓舞了球队,他们构造之后再深入,在加入到蛋白质翻译后修饰-的化学添加剂。据冈萨雷斯,翻译后修饰大多是未知的领域。许多研究工作朝着面向基因组学,但编码的蛋白质没有太大揭示它如何在以后修改的基因。

“如果我想了解关于你的一切,我刚刚和你说话直接,而不是你二表妹,”冈萨雷斯说。“同样的事情在这里,我们可以直接获得新的和重要信息‘问’的蛋白质,而不是他们的基因和质谱是目前做的是,在一个不带偏见的方式的最佳途径。”

通过这种方法,研究小组在最终死亡的患者的血清中发现了一种带有或不带有翻译后修饰的特定蛋白质模式S.金黄色葡萄球菌菌血症相比,谁没有。与死亡最高度相关的生物标记物包含较低水平的糖基化(糖衣)胎球蛋白A,未修饰的胎球蛋白B和甲状腺素,代谢的主要调节的,以及血清蛋白氨基甲酰,另一翻译后修饰的更高的水平。

插图血液感染的研究。

使用患者血清先进的生化分析,加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现签名有助于预测哪些患者从死亡的风险最高金黄色葡萄球菌菌血症,血液感染。

其中一些新的生物标志物已经被证实与疾病有关——高胎蛋白水平与肥胖和糖尿病有关,氨甲酰化与肾脏疾病有关——但此前很少与细菌感染有关。

虽然分析揭示低和高风险患者之间血清差异,这些分子是否真的有助于疾病,或仅仅是旁观者,目前还不清楚。因此,冈萨雷斯和团队使用的小鼠模型S.金黄色葡萄球菌菌血症探索因果关系。他们发现老鼠具有较高水平的甲状腺素48小时感染比对照组小鼠后有四次较大的成活率。这些结果表明,鉴定的生物标记的至少一个在疾病结果有直接的作用。

在过去,其他研究小组已经开发出因菌血症预测死亡的病人的风险的替代方法。充其量,冈萨雷斯说,他们的准确率一般到良好。与他的团队的新的基于蛋白质组学预测方法,他们可以预测谁是最有可能死亡的S.金黄色葡萄球菌菌血症具有极好的可预测性。定量地说,曲线下面积(AUC)为0.95;1.0是完美的,任何高于0.90的都被认为是优秀的,在这个标准衡量测试能力,以正确地分类那些患有和没有疾病。

“我们倾向于用同样便宜的抗生素治疗所有菌血症患者,但我们知道它们只对80%的患者有效,”该研究的合著者Sakoulas说。“我们需要从一开始就知道哪些人属于那20%,需要更复杂的治疗方案,这样我们就不会在反复试验中浪费时间。”

现在球队正在努力在实验室中的质谱法观察转化为临床快速测试使用抗体探针来检测S.金黄色葡萄球菌菌血症相关蛋白。他们还扩大了的态度来看待蛋白质组学和代谢标记指示与其他类型的感染,包括COVID-19高风险的患者。此外,研究人员正在对被揭露的研究指出,蛋白质和修改跟进,探索在免疫应答和潜在的治疗靶点它们的起源,作用。