如何识别最可能死于血液感染的患者

David Gonzalez的医生同事、医学博士George Sakoulas与他分享了临床实践中面临的最大问题之一:诊断一个病人需要多长时间。

“我们越快知道我们的病人会发生什么，我们就能更好地治疗他们，”加州大学圣地亚哥分校医学院的传染病专家和儿科副教授萨库拉斯说。

冈萨雷斯是专门研究蛋白质组学的生物化学家。基因组学是对一个细胞或有机体中所有基因的研究，蛋白质组学是对所有蛋白质的研究。他使用最先进的工具根据分子量来识别混合样品中的蛋白质，这种技术被称为质谱。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了与患者死于金黄色葡萄球菌菌血症风险相关的生物标记物，这是一种预测工具的飞跃，可以让临床医生更快地确定哪些患者需要更复杂的治疗方案。

所以冈萨雷斯想:如果从一个人的血液中“读出”蛋白质组学，可以帮助确定谁最需要早期帮助，这样他们就可以得到快速和适当的治疗，会怎么样?

现在，距离收到第一个用于研究的患者血液样本仅两年时间，Gonzalez和同事们已经确定了与死亡有关的蛋白质和代谢物的集体签名金黄色葡萄球菌菌血症——一种血液中的细菌感染，20% -30%的感染患者会死亡。在实验室里，科学家们说，这些分子指标或生物标记物可以异常准确地预测谁死于感染的风险最高。

在这项研究，发表于2020年9月3日细胞，该团队描述了迄今为止最全面的人类感染反应血清分子评估之一。他们还在小鼠模型中验证了他们的发现金黄色葡萄球菌菌血症。

“这一发现是对菌血症风险的即时预测工具的一次飞跃，”冈萨雷斯博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院和斯卡格斯药学和药学科学学院的资深作者和助理教授。“这也开辟了许多新的基本生物学问题，关于我们的免疫系统如何应对感染。”冈萨雷斯和第一作者雅各布·沃兹尼亚克博士一起领导了这项研究，当时他是他实验室的研究生。

Gonzalez和他的团队用质谱法分析了从糖尿病患者血液中收集的200多个血清样本中的1万多种蛋白质和代谢物金黄色葡萄球菌菌血症。他说，血清是出了名的难以研究，因为它富含少量含量很高的血清蛋白。

“所以，一开始，我们蛋白质组学数据的深度完全令人失望，”冈萨雷斯说。“我们对血清蛋白的了解并没有我们所希望的那么多。”

但最初的障碍只是激发了研究小组对翻译后修饰进行更深入的研究，即在蛋白质构建后添加化学添加剂。冈萨雷斯认为，翻译后修饰大多是未知领域。许多研究工作都是针对基因组学的，但编码蛋白质的基因并没有透露出它以后可能如何被修改。

冈萨雷斯说:“如果我想了解你的一切，我会直接和你谈谈，而不是你的二堂兄。”“同样的事情，我们可以通过直接‘询问’蛋白质，而不是它们的基因来获得新的和重要的信息，而质谱分析是目前以公正的方式做到这一点的最佳方式。”

通过这种方法，研究小组确定了一种特定的蛋白质模式，这些蛋白质在最终死于翻译后修饰的患者血清中有所不同金黄色葡萄球菌菌血症与对照组比较。与死亡高度相关的生物标志物包括低水平的糖基化(糖衣)胎蛋白A，未修饰的胎蛋白B和甲状腺素(代谢的主要调节因子)，以及高水平的血清蛋白氨甲酰化(另一种翻译后修饰)。

加州大学圣地亚哥分校的研究人员通过对患者血清进行先进的生化分析，发现了有助于预测哪些患者死亡风险最高的特征金黄色葡萄球菌菌血症，一种血液感染。

其中一些新的生物标记物已经被认为与疾病有关——高胎素水平与肥胖和糖尿病有关，氨甲酰化与肾脏疾病有关——但很少与细菌感染有关。

虽然分析揭示了低风险患者和高危患者之间的血清差异，但尚不清楚这些分子是否真的导致了疾病，还是仅仅是旁观者。所以冈萨雷斯和他的团队用了一个老鼠模型金黄色葡萄球菌探究菌血症的因果关系。他们发现，甲状腺素水平较高的小鼠在感染后48小时的存活率是对照组小鼠的4倍。这些结果表明，至少一种已确定的生物标志物在疾病结局中起直接作用。

在过去，其他研究小组已经开发出替代方法来预测患者因菌血症而死亡的风险。冈萨雷斯说，他们的准确性充其量也只能算不错了。通过他的团队新的基于蛋白质组学的预测方法，他们可以预测谁最有可能死于这种疾病金黄色葡萄球菌菌血症具有极好的可预测性。定量地说，曲线下面积(AUC)为0.95;1.0是完美的，任何高于0.90的都被认为是优秀的，在这个标准衡量测试正确划分患有和没有疾病的人的能力。

“我们倾向于用同样便宜的抗生素治疗所有菌血症患者，但我们知道它们只对80%的患者有效，”该研究的合著者Sakoulas说。“我们需要从一开始就知道谁属于那20%，需要更复杂的治疗方案，这样我们就不会把时间浪费在试错上。”

现在，该团队正在努力将他们在实验室中的质谱观察转化为使用抗体探针进行检测的快速临床测试金黄色葡萄球菌bacteremia-associated蛋白质。他们还扩大了方法的范围，以研究表明患有其他类型感染(包括COVID-19)的高风险患者的蛋白质组学和代谢组学标志物。此外，研究人员正在跟踪研究中发现的蛋白质和修饰，探索它们的起源、在免疫反应中的作用以及作为治疗靶点的潜力。