加州大学圣地亚哥分校的科学家们将获得720万美元的资助，探索帕金森病研究的新领域

帕金森氏症联合科学倡议支持旨在解开与帕金森氏症相关基因生物学的国际项目

今年8月，加州大学圣地亚哥分校的一组研究人员发表了突破性的连续研究，描述了一种与遗传帕金森病相关的蛋白质的前所未有的细节。研究人员制作了第一次在细胞内的自然环境中看到富含亮氨酸的重复激酶2 (LRRK2)，以及第一个高分辨率的蛋白质蓝图。

Samara Reck-Peterson是该项目的首席研究员。

随着科学家们专注于了解帕金森病的基本机制，帕金森病是一种影响数百万人的神经退行性疾病，跨帕金森病的对齐科学(ASAP)计划宣布支持下一阶段的研究。ASAP的目标是支持研究，为帕金森氏症的治愈提供途径。这项为期三年的720万美元的资助将用于加州大学圣地亚哥分校的三个实验室和另外两个位于德国的实验室的研究。迈克尔·j·福克斯帕金森研究基金会是ASAP的实施合作伙伴和赠款的颁发者，该基金为加州大学圣地亚哥分校的运动做出了贡献。

加州大学圣地亚哥分校校长Pradeep K. Khosla说:“ASAP的这笔拨款将进一步推进加州大学圣地亚哥分校在揭示帕金森病的核心衰弱影响方面的努力，帕金森病影响着世界各地许多个人和家庭的生活。”“这种支持将使我们的研究人员处于充分了解这种疾病背后机制所需的科学和技术的前沿。”

自从LRRK2在21世纪初被发现并与帕金森氏症有关以来，科学家们一直在积极寻找关于它的形式和功能的线索。新的资金扩大了加州大学圣地亚哥分校使用前沿冷冻电子显微镜(cryo-EM)的努力，以产生以前未见过的生物学重要细胞和分子的视图。

“这个项目的目标是了解这种非常重要的LRRK2分子的基本细胞生物学和结构，”该项目的首席研究员、加州大学圣地亚哥分校医学院和生物科学部教授、霍华德休斯医学研究所研究员萨马拉·雷克-彼得森说。“如果我们能找出为什么lrrk2不起作用时会导致帕金森氏症，这才是最终的目标。当你考虑设计一种药物时，你真的需要了解所有部分的细节，以便设计治疗方法。”

项目联合首席研究员Andres Leschziner。

该项目的联合首席研究员Andres Leschziner和他的同事们使用加州大学圣地亚哥分校不断增长的低温电子显微镜设备，在迄今为止最详细的蛋白质图像中产生了LRRK2的原子水平可视化。Leschziner计划使用冷冻电镜来开发正常和突变状态下LRRK2的完整蓝图。

“LRRK2是一种具有许多运动部件的复杂分子，它的动态行为很可能在其正常功能和帕金森病病理中发挥作用。了解LRRK2结构在不同状态和不同疾病突变下的变化将是开发治疗方法的关键。加州大学圣地亚哥分校医学院和生物科学系教授Leschziner说:“加州大学圣地亚哥分校的冷冻电镜设备和专业知识使我们处于一个很好的位置，可以将所有这些可视化。”

生物科学助理教授和项目联合首席研究员伊丽莎白·维拉(Elizabeth Villa)使用一种名为冷冻电子断层扫描(cro - et)的相关技术来可视化细胞内自然生活环境中的LRRK2。结合其他技术，维拉的实验室将继续研究LRRK2的突变形式，因为它与健康和疾病中的细胞成分网络相互作用。

维拉说:“我们才刚刚开始了解LRRK2在各种细胞过程中的作用。”“使用高端技术，我们第一次能够直接看到LRRK2发挥这些作用，以及当突变影响LRRK2的功能时会发生什么。通过打开细胞中LRRK2的窗口，我们可以回答长期存在的问题并产生新的问题。知道我们的基础研究可以使患有这种使人衰弱的疾病的人受益，这让人感到谦卑，也让人感到赋权。”

项目联合首席研究员Elizabeth Villa。

Reck-Peterson的专长集中在被称为微管的轨道“道路”上，这些轨道在细胞周围移动重要的货物。先前的证据表明，LRRK2在这些成分如何沿着这些细胞轨道移动中发挥作用。她的实验室将研究LRRK2处于正常和患病状态时的货物运动，以及与微管的相互作用是否与帕金森症有关。

LRRK2项目和新的资金是该大学不断上升的低温电子显微镜设施的最新成就。Cryo-EM技术是科学家将分子冻结在一层薄冰中，以高分辨率确定其结构。在过去十年里，这项技术在科学界引起了广泛关注，因为该技术为一系列生物现象提供了独特的见解。

生物科学部主任Kit Pogliano说:“这个项目将建立在大学对低温电镜技术的投资基础上，并为帕金森病提供新的见解，有望导致新的治疗方法。”“我很感激ASAP认识到这个全明星科学家团队已经准备好做出变革性的发现，这些发现将为这种毁灭性疾病的生物学提供新的见解。”

路障:这张图片描述了LRRK2如何在细胞内阻止关键运动的模型。可视化显示了一个短的LRRK2灯丝(红色、绿色和黄色)包裹在一个称为微管的细胞轨道上，形成了基于微管的马达驱动蛋白(浅蓝色)和动力蛋白(蓝色)的路障。

联合首席研究员、德国法兰克福歌德大学教授Stefan Knapp将设计LRRK2的工程样本，团队成员可以使用这些样本来帮助解码它的完整结构，同时还将设计探针来定位LRRK2在细胞内的位置，用于活细胞成像和冷冻et。第五名团队成员是德国康斯坦茨大学的Florian Stengal，他带来了质谱方面的专业知识，这是一种分析工具，将帮助团队开发LRRK2在正常和帕金森细胞中相互作用的所有蛋白质的完整图像。

雷克-彼得森说:“所有5名团队成员都将在各自的专业领域工作，但都朝着我们共同的目标前进，团队中会有很多对话。”“让我们非常兴奋的一件事是，团队的每个成员都有独特的优势，考虑到我们的合作记录，我们已经证明了我们真的很擅长合作。”

新的资金允许加州大学圣地亚哥分校的实验室迅速扩大他们的团队，专注于LRRK2的研究。这项研究的最初阶段由迈克尔·j·福克斯帕金森病研究基金会资助，由加州大学圣地亚哥分校的苏珊·泰勒牵头，她是化学、生物化学和药理学的杰出教授，也是世界知名的蛋白激酶专家，是LRRK2所属的最大基因家族之一。

利用先进的冷冻电子断层扫描和计算建模技术，在细胞内捕获了帕金森氏症突变体LRRK2的分子结构。图中，背景以灰度显示携带LRRK2突变的人类细胞的窗口。通过放大，这个重要的药物靶点的结构被揭示(灰色)装饰分子公路称为微管(绿色)。

加州大学圣地亚哥分校健康科学副校长大卫·a·布伦纳博士说:“加州大学圣地亚哥分校在揭示关键蛋白质在健康和疾病中如何发挥作用的基本秘密方面有着悠久而成功的历史，尤其是激酶。”“近年来，我们已经将这些努力提升到一个新的水平，首先招募美国蛋白质结构和功能方面的新星，然后为他们提供冷冻电镜等领先技术。我很高兴看到这个团队令人难以置信的工作所反映的成功。”

私人支持，如帕金森氏症(ASAP)倡议的资助，有助于加州大学圣地亚哥分校的运动，这是一项大学范围内的全面筹款工作，将于2022年结束。与加州大学圣地亚哥分校的慈善合作伙伴一起，这所大学继续走非传统的道路，走向革命性的想法、意想不到的答案、拯救生命的发现和改变地球的影响。欲知详情，请浏览加州大学圣地亚哥分校的竞选活动．