两个中央秘密
基因组遗传在加州大学圣地亚哥分校解决

2006年11月15日

由黛布拉实物地租

染色体在细胞分裂过程中的舞蹈在19世纪末首次被描述,所有高中生都从生物课上播放的电影中熟悉这种舞蹈,长期以来一直令生物学家着迷。然而,细胞分裂的关键组成部分“染色体-纺锤体”连接的分子性质仍然难以捉摸,它对细胞分裂时遗传信息的遗传至关重要。

加州大学圣地亚哥分校医学院和路德维希癌症研究所的研究人员发现了一种蛋白质组,这种蛋白质组形成了染色体-纺锤体连接,参与了细胞分裂过程中分离复制的基因组的两个副本。他们还发现了一种单独的蛋白质复合物,可以帮助细胞区分正确和错误的纺锤体连接,并在连接不正确时关闭拉扯过程,以确保每个新细胞都有一套完整的染色体。

刊登在杂志上的两篇论文里细胞- 12月1日出版的一篇;第二次是在12月15日,科学家们报告了关于细胞分裂期间基因组遗传机制的两个长期之谜的解决方案。

“这两个发现开门chromosome-spindle界面的进一步的研究,研究可能导致改善化疗的癌症,”艾尔沙德德赛说,博士,助理教授、加州大学圣地亚哥分校的细胞和分子医学与路德维希研究所研究员,研究员的研究原则。

细胞分裂是所有生物发育、维持和繁殖的核心。在每个细胞周期中,携带生命蓝图的基因组必须被复制和分配。基因组分布的错误导致遗传缺陷和癌症的发生。

基因组的精确分布需要一种被称为微管的特殊蛋白质聚合物,基因组会根据物种分裂成不同数量的染色体。

德赛说:“在基因组被复制后,微管聚合物会构建一个纺锤形结构,在细胞被捏住形成两个细胞之前,它的两端会精确地收集复制的基因组的一半。”在此期间,染色体连接到纺锤体微管聚合物,使用与微管聚合物结合的药物来干扰这种连接,是一种常用的化疗策略,用于靶向和抑制快速分裂的癌细胞。虽然科学家们已经知道这种联系的破坏可以阻止癌细胞的增殖,但他们不知道这种联系本身是如何建立的。

通过使用生化方法,德赛和他的博士后研究员伊恩·奇斯曼博士解决了这个谜题。在12月1日发表的论文中,他们发现了一组形成染色体-纺锤体连接的蛋白质,甚至在最简单的单细胞生物中也存在,这表明它在基因组分布中的作用是古老而广泛保守的。这种蛋白质组的识别为科学家在癌细胞中提供了新的药物靶点。

德赛说:“目前,用于化疗的药物会影响身体所有细胞的微管,导致不良副作用,比如神经疼痛和感觉丧失。”“如果我们能够专门针对分裂的细胞,我们就应该改进目前的化疗,以更少的副作用治疗癌症。”

德赛研究小组的第二篇论文将发表在12月15日的《纽约时报》上细胞,识别了染色体和微管聚合物之间的一种不同类型的连接,这种连接可以区分正确和不正确的染色体纺锤体连接。

每一条复制的染色体由一对相同的姐妹染色单体组成,由复制亲代DNA链产生。这些对在细胞分裂的早期阶段被结合在一起。一旦所有的染色体都正确地连接到纺锤体上,成对的染色体就会分开,而姐妹染色体则被拉向纺锤体的相反两端。

德赛说:“如果一条染色体的两个染色单体碰巧连接到足球形纺锤体的一端,产生的子细胞将缺乏正确的基因组信息补充——这是一种危险的情况,因为它可能促进癌症转化。”

细胞通过检测附在纺锤体上的错误,分解这些有缺陷的附件并重新开始,从而避免了这样的命运。但直到现在,科学家们还不明白细胞是如何检测到这种错误的。

Sharsti Sandall是加州大学圣地亚哥分校生物医学科学项目的一名研究生,他发现了一个连接染色体和纺锤体微管的两种蛋白质复合物,需要检测连接错误。这个复合体控制一种叫做极光的蛋白激酶的激活。

一个主要的问题是,如何检测到不良的附件?”德赛说。“我们的结果表明,染色体和纺锤体之间的联系,包括蛋白激酶激活器,作为一个传感器,对不良连接,并将它们的存在传递到激酶激活。”

蛋白激酶将磷酸基转移到靶蛋白上以改变其性质。Cheeseman在12月1日的论文中指出,激活的Aurora激酶的目标之一是制造染色体-纺锤体连接的蛋白质组。

极光磷酸化降低了这组蛋白结合微管聚合物的能力。这就解释了坏的连接是如何被分解的,促使了新的尝试,直到细胞中的所有染色体都被正确连接。Desai未来的目标是精确地发现Sandall所识别的复合物是如何仅在有害的附件附近激活极光激酶的。

其他研究人员包括:(Cheeseman et al) Joshua S. Chappie和Elizabeth M. Wilson-Kubalek,斯克里普斯研究所细胞生物学部(Shandall et al) Fedor Severin博士和Anthony A. Hyman博士,Max Plank研究所;Ian X. McLeod博士和John R. Yates博士,斯克里普斯研究所;以及路德维希癌症研究所和UCSD医学院的Karen Oegema博士。

这项研究的资金由以下机构提供:(Cheeseman et al)美国国立卫生研究院、路德维希癌症研究所、Damon Runyon癌症研究基金会和Jane Coffin Childs纪念基金。(Sandall等)人类前沿科学计划,国家癌症研究所博士前培训基金,路德维希癌症研究所,达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会,国家健康研究所和马克斯·普朗克研究所。

黛布拉实物地租, 619-543-6263


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