COVID-19疫苗开发的纳米材料路径

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从进入临床试验的mRNA疫苗，到基于肽的疫苗，再到利用分子农业大规模生产疫苗，COVID-19大流行正将新兴纳米技术推向前线和头条新闻。

加州大学圣地亚哥分校的纳米工程师在一篇综述文章中详细介绍了目前的COVID-19疫苗开发方法，并强调了纳米技术是如何实现这些进步的自然纳米技术7月15日出版．

“纳米技术在疫苗设计中发挥着重要作用，”由加州大学圣地亚哥分校纳米工程教授妮可·斯坦梅茨领导的研究人员写道。斯坦梅茨也是加州大学圣地亚哥分校的创始董事纳米免疫工程中心．“纳米材料是递送抗原、作为佐剂平台和模拟病毒结构的理想材料。首批进入临床试验的候选药物是基于新型纳米技术，并有望产生影响。”

斯坦梅茨正在领导一项由国家科学基金会资助的研究利用一种植物病毒开发一种稳定、易于制造的COVID-19疫苗贴片，可以运往世界各地，患者可以无痛苦地自行服用。疫苗本身和微针贴片传递平台都依赖于纳米技术。这种疫苗属于下文所述的基于肽的方法。

“从疫苗技术发展的角度来看，这是一个令人兴奋的时代，新技术和方法将首次产生临床影响。例如，迄今为止，还没有mRNA疫苗获得临床批准，但Moderna针对COVID-19的mRNA疫苗技术正在取得进展，并且是首个在美国进入临床测试的疫苗。”

截至6月1日，有157种COVID-19候选疫苗正在研发中，其中12种处于临床试验阶段。

纳米工程教授Nicole Steinmetz正在使用一种植物病毒开发COVID-19疫苗补丁。

“有许多纳米技术平台技术用于对抗SARS-CoV-2;虽然很有希望，但其中许多可能需要几年时间才能部署，因此可能不会对SARS-CoV-2大流行产生影响，”施泰因梅茨写道。Steinmetz写道:“尽管COVID-19具有毁灭性，但它可能会推动科学界、资助机构和利益相关者更加集中精力开发平台技术，使各国为未来的大流行做好准备。”

为了减轻当代疫苗(即病毒本身的减毒活毒株或灭活毒株)的一些缺点，纳米技术的进步使几种类型的下一代疫苗成为可能，包括:

肽链型疫苗

通过对抗体和患者血清进行信息学和免疫学研究，已经确定了SARS-CoV-2 S蛋白的各种B-和t细胞表位。随着时间的推移，从恢复期COVID-19患者的血清中筛选中和抗体，实验来源的肽表位将确认有用的表位区域，并导致在第二代SARS-CoV-2肽疫苗中产生更优的抗原。美国国立卫生研究院最近资助了拉霍亚免疫研究所进行这项研究。

基于肽的方法是最简单的疫苗形式，易于设计、易于验证和快速制造。基于肽的疫苗可以配方为肽加佐剂混合物，或肽可以通过适当的纳米载体递送或由核酸疫苗配方编码。针对慢性疾病和癌症，几种肽基疫苗以及肽-纳米颗粒缀合物正在进行临床测试和开发，OncoGen和剑桥大学/DIOSynVax正在其COVID-19疫苗配方中使用免疫信息学衍生的S蛋白肽序列。

来自噬菌体和植物病毒的病毒样颗粒(VLPs)是用于多肽疫苗的一种有趣的纳米技术。虽然对哺乳动物没有传染性，但这些VLPs模仿了与病原体相关的分子模式，使它们对免疫系统非常可见。这使得vlp不仅可以作为输送平台，还可以作为辅助剂。VLPs增强了抗原提呈细胞对病毒抗原的摄取，它们提供了额外的免疫刺激，导致随后免疫反应的激活和放大。Steinmetz和Jon Pokorski教授获得了美国国家科学基金会的快速研究反应基金，用于从植物病毒中开发基于肽的COVID-19疫苗:https://jacobsschool.ucsd.edu/news/news_releases/release.sfe?id=3005．他们的方法使用了感染豆类的豇豆花叶病毒，使其看起来像SARS-CoV-2，并在其表面编织抗原肽，这将刺激免疫反应。

他们的方法，以及其他基于植物的表达系统，可以很容易地用分子农业扩大规模。在分子农业中，每一株植物都是一个生物反应器。植物种得越多，疫苗就生产得越多。最近，Medicago在一个月内生产了1000万剂流感疫苗，证明了该平台的速度和可扩展性。在2014年的埃博拉疫情中，患者接受了ZMapp治疗，这是一种通过分子农业制造的抗体鸡尾酒。分子农业生产成本低，而且更安全，因为人类病原体不能在植物细胞中复制。

核酸疫苗

对于快速出现的病毒感染和COVID-19等大流行，快速开发和大规模部署疫苗是一项关键需求，亚单位疫苗可能无法满足这一需求。在病毒蛋白质的原位生产中传递遗传密码是一种有前途的替代传统疫苗方法。DNA疫苗和mRNA疫苗都属于这一类，正在COVID-19大流行的背景下进行研究。

• DNA疫苗由小的圆形细菌质粒组成，这些质粒被设计成靶向核机械，并在下游产生SARS-CoV-2的S蛋白。
• 另一方面，mRNA疫苗是基于传递到细胞质中的设计器mRNA，宿主细胞机制随后将基因翻译成蛋白质——在本例中是SARS-CoV-2的全长S蛋白。mRNA疫苗可以通过体外转录生产，这排除了对细胞及其相关调控障碍的需要

虽然DNA疫苗比mRNA疫苗具有更高的稳定性，但mRNA是非整合的，因此不存在插入突变的风险。此外，mRNA的半衰期、稳定性和免疫原性可以通过已建立的修饰进行调节。

几种使用DNA或RNA的COVID-19疫苗正在开发中:Inovio Pharmaceuticals正在进行一期临床试验，Entos Pharmaceuticals正在进行使用DNA的一期临床试验。Moderna的基于mrna的技术是美国最快进入I期临床试验的，该试验于3月16日开始^thBioNTech-Pfizer最近宣布在德国获得监管机构批准，进行1/2期临床试验，以测试四种先导mRNA候选基因。

亚单位疫苗

亚单位疫苗只使用致病病毒中启动保护性免疫的最低结构成分——病毒本身的蛋白质或组装的VLPs。亚单位疫苗也可以使用来自病原体本身的非传染性VLPs作为抗原。这些VLPs缺乏遗传物质，保留了病原体的部分或全部结构蛋白，从而模仿了传染性病毒的免疫原性拓扑特征，可以通过重组表达生产，并通过发酵或分子农业进行扩展。开发商中的领跑者是Novavax，该公司于2020年5月25日启动了I/II期试验。此外，赛诺菲巴斯德/葛兰素史克、Vaxine、强生和匹兹堡大学也宣布，他们预计在未来几个月内开始I期临床试验。其他包括Clover生物制药公司和澳大利亚昆士兰大学在内的公司正在独立开发亚单位疫苗，分别使用分子钳夹技术和trimer标签技术实现S蛋白融合前三聚体确认。

输送装置开发

最后，这组研究人员指出，纳米技术对COVID-19疫苗开发的影响并不仅限于疫苗本身，而是通过开发管理疫苗的设备和平台来扩展。历史上，由于减毒活疫苗和灭活疫苗需要经常冷藏，以及在需要疫苗的地方缺乏足够的卫生保健专业人员，这一问题变得更加复杂。

研究人员写道:“最近，解决这种分销和获取挑战的现代替代方案已经出现，例如单剂量缓释植入物和基于微针的贴片，它们可以减少对冷链的依赖，并确保即使在合格的卫生保健专业人员很少或需求很高的情况下也能接种疫苗。”“基于微针的贴片甚至可以自我管理，这将大大加快这类疫苗的推广和传播，并减轻医疗保健系统的负担。”

出于这两个原因，Pokorski和Steinmetz正在与他们的植物病毒COVID-19疫苗共同开发一种微针输送平台。

这项工作得到了美国国家科学基金会(NSF CMMI-2027668)的资助。

研究人员写道:“生物/纳米技术和先进纳米制造技术的进步，加上公开报告和数据共享，为快速开发创新疫苗技术奠定了基础，从而在COVID-19大流行期间产生影响。”“其中一些平台技术可以作为即插即用技术，可以针对季节性或新型冠状病毒株进行定制。COVID-19有可能成为一种季节性疾病，这凸显了继续投资于冠状病毒疫苗的必要性