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基因拷贝分析为卵巢癌提供了新的治疗可能性

加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心的18名研究人员开发了一种新工具,用来分析癌症遗传学中经常被忽视的一个方面——导致基因副本丢失或获得的变化。这种被称为体细胞拷贝数改变的变化,可能是疾病进展的关键,并可能为卵巢癌和其他恶性肿瘤提供新的治疗方法。

“当大多数人认为癌症遗传学,他们考虑单一关键突变促进肿瘤形成,非常具体的东西像BRCA基因,”乔·r·德莱尼说,博士,一位在临床翻译项目穆尔斯癌症中心和加州大学圣地亚哥分校的第一作者,这篇论文是发表在2月15日自然通讯.“这些变化通常被称为肿瘤驱动因素,但这些并不是影响癌症生长的唯一偏差。我们探索了其他可能性。”

在癌细胞中,超过90%的基因变化涉及基因的单个副本的丢失或获得,而不是突变。一个肿瘤细胞可能有一个或三个副本,而不是正常的两个副本——由双亲各提供一个副本。这一领域还没有被深入探索,因为其他疾病的经验告诉科学家,一个基因副本的丢失可能不会导致疾病症状,因为由另一个父母提供的第二个副本会填补。

Delaney和他的团队想知道,如果几个共同作用相同细胞功能的单基因副本丢失了,这是否属实,以及不同癌症中的模式可能是什么。该团队设计了haplo不足/三倍敏感基因(HAPTRIG)计算工具,以识别因基因的损失和获得而严重中断的途径。

尤其是卵巢癌,有超过60%的基因受到这些改变的影响。当该团队使用HAPTRIG分析这种恶性肿瘤时,突出的途径是自噬——一种帮助维持正常细胞健康的细胞死亡的自然过程。卵巢癌细胞一直在使用自噬,但也会失去自噬基因的几个副本,导致能力受损。

研究人员随后使用了美国食品和药物管理局批准的现有药物的组合来靶向自噬,并发现卵巢癌细胞在几种不同的小鼠癌症模型中对这些药物高度敏感——甚至在对标准化疗有耐药性的细胞中。该研究的资深作者、摩尔斯癌症中心妇科肿瘤部门的副教授Dwayne G. Stupack博士说,药物组合似乎比标准化疗毒性更小,相对便宜,应该进行临床评估。

作者说,随着进一步的研究,这一发现可能导致治疗化疗耐药疾病的新方法,并可能提高其他癌症的治疗效果。

“我们的研究表明,肿瘤中可靶向基因改变的路线图不应该局限于突变,”Stupack说。“HAPTRIG可能会揭示更多癌症类型的靶向途径。我们提供了一个免费的网络工具让社区能够轻松地对21种癌症类型进行HAPTRIG分析。”

研究合著者包括:Chandni B. Patel, Katelyn McCabe Willis, Mina Haghighiabyaneh, Joshua Axelrod, Isabelle Tancioni, Dan Lu, Jaidev Bapat, Shanique Young, Octavia Cadassou, Alena Bartakova, Parthiv Sheth, Carley Haft, Sandra Hui, Cheryl Saenz, David D. Schlaepfer和Olivier Harismendy,加州大学圣地亚哥分校

这项研究的部分资金来自美国国家癌症研究所(CA107263, CA102310, CA177519)和九名女孩提问基金会(Nine Girls Ask Foundation)。


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