饮食在小鼠NASH发展为肝癌中起关键作用

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非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)是全球慢性肝病最常见的病因。NAFLD患者罹患非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的风险较高，NASH可导致严重和慢性肝脏炎症、纤维化和肝损伤。NASH患者被认为是发展为一种称为肝细胞癌(HCC)的肝癌的高危患者。

除了生活方式干预外，目前还没有批准的NASH治疗方法。肝移植有时是唯一的治疗方法。

虽然NASH(肥胖、2型糖尿病和PNPLA3等基因突变)和HCC(乙型和丙型肝炎感染、过度饮酒和肝硬化)的危险因素众所周知，但单纯性脂肪肝如何发展为慢性炎症、肝纤维化、NASH和HCC的确切机制尚不清楚。

Debanjan Dhar博士是这项研究的共同高级作者，也是加州大学圣地亚哥医学院消化病学学部医学系的助理教授。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员最近在小鼠模型中发现，当喂食富含卡路里、脂肪和胆固醇的西方饮食时，小鼠逐渐变得肥胖、糖尿病并发展为NASH，最终发展为HCC、慢性肾脏和心血管疾病。

该研究结果发表在2021年5月31日的《美国医学杂志》网络版上细胞和分子消化病学和肝病学的研究表明，在没有胆固醇的情况下，通过简单地将小鼠模型中的西方饮食改为正常的饮食(热量来自蛋白质和碳水化合物，而不是脂肪)，NASH和肝纤维化得到改善;癌症的进展和死亡率得到了预防。

该研究的联合资深作者、加州大学圣地亚哥医学院消化病学学部医学系助理教授Debanjan Dhar博士说:“虽然继续吃西方饮食的小鼠患上了HCC，死亡风险增加，但停止饮食的小鼠100%在研究期间存活下来，没有患上HCC。”

医学博士大卫·布伦纳是加州大学圣地亚哥分校健康科学的联合资深作者和副校长。

“这表明NASH和HCC可能是一种可预防的疾病，饮食在疾病结局中起着至关重要的作用。”

在不再喂食西方饮食的小鼠中，研究人员还发现肝脏脂肪减少，葡萄糖耐量(糖尿病的一个指标)改善，在NASH中受影响的几个基因和细胞因子恢复到正常水平和功能。此外，Dhar和他的团队发现了肠道微生物组中调节肝脏疾病进展的关键变化。

“虽然NASH是一种肝脏疾病，但我们的研究结果表明，它的发展和进展是由多个器官协调的。”

研究人员说，一个令人惊讶的发现是，当他们把患有NASH的老鼠的西方饮食换成正常饮食时，对肝脏的影响更明显，而不是对整个体重的影响。

“这可能意味着肝脏的轻微变化可能对疾病的结果产生深远的影响，”加州大学圣地亚哥健康科学学院副校长、联合资深作者大卫·布伦纳博士说。

研究人员还将小鼠模型的发现与人类患者数据集进行了比较，表明小鼠肝脏的基因表达变化与人类肝脏相似。

Dhar说:“我们的动物模型提供了一个重要的临床前测试平台，可以研究目前正在开发的药物的安全性和有效性，以及测试已经被FDA批准用于其他疾病的其他药物的再利用。”

合著者包括:Souradipta Ganguly，商林山，王若yu，王彦涵，Bernd Schnabl, Rob Knight, Sara Brin Rosenthal, Gibraan Rahman, Anthony Diomino, Tatiana Kisseleva, Mojgan Hosseini和Mojgan Hosseini，都是加州大学圣地亚哥分校的;德国杨森研发公司的Aleman Muench和Pejman Soorosh;以及韩国国家医疗中心的Hyeok Choon Kwon。

这项研究部分由美国国立卫生研究院(授予DK120515、KL2TR001444和5P50AA011999)、ALF肝脏学者奖、南加州ALPD和肝硬化研究中心资助。