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进化可能是人类晚期癌症高风险的原因

大多数人不再产生siglecl -12蛋白,但有些人仍产生siglecl -12蛋白,但他们患晚期癌症的风险是正常人的两倍

与黑猩猩相比,我们最近的进化表兄弟,人类特别容易发生出现晚期的癌,即使在没有已知的风险因素的情况下也是如此。UC San Diego研究发现了一个潜在的解释:消极进化选择已经消除了三分之二的人口中的Siglec-12基因,但对于剩下的第三,该基因已经流氓,显然将癌症的风险加倍。照片Credit Pixabay。

与黑猩猩相比,人类尤其容易罹患晚期癌症——包括前列腺癌、乳腺癌、肺癌和结肠直肠癌——即使在没有遗传易感性或吸烟等已知风险因素的情况下。

加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心的研究人员最近领导的一项研究有助于解释其中的原因。这项研究发表于2020年12月9日美国实验生物学学会联合会BioAdvances该研究认为,人类独有的进化基因突变可能至少是部分原因。

“在人类进化的某个时刻SIGLEC12gene — and more specifically, the Siglec-12 protein it produces as part of the immune system — suffered a mutation that eliminated its ability to distinguish between ‘self’ and invading microbes, so the body needed to get rid of it,” said senior author Ajit Varki, MD, Distinguished Professor at UC San Diego School of Medicine and Moores Cancer Center. “But it’s not completely gone from the population — it appears that this dysfunctional form of the Siglec-12 protein went rogue and has now become a liability for the minority of people who still produce it.”

AJIT Varki还是糖血糖研究和培训中心和人类学学术研究和培训中心的联合主任,LED与尼森·沃克尼,米德,米德,富通州富通州富通州富通圣地亚哥医学院病理学教授。

在一项对正常和癌变组织样本的研究中,研究人员发现,与无法产生siglecc -12蛋白的人相比,大约30%仍能产生siglecc -12蛋白的人在一生中罹患晚期癌症的风险是后者的两倍多。

正常情况下,随着时间的推移,编码这种功能失调蛋白的基因会被身体清除,全球大约三分之二的人已经停止生产siglecc -12蛋白。在这种基因仍然存在于人类体内的地方,长期以来人们认为它没有功能相关性,自它被发现以来的20年里,很少有后续研究。与此同时,黑猩猩仍然产生功能性siglecc -12。

当Nissi Varki的团队开始在非癌组织样本中使用针对该蛋白质的抗体检测siglecc -12时,大约30%的样本呈阳性,这与遗传信息所预期的一致。相比之下,来自相同人群的大多数晚期癌症样本中,siglecl -12蛋白呈阳性。

研究人员发现超过80%的患者患者的不同患者患有不同的患者的功能形式SIGLEC-12基因,这些患者的结果比少数没有基因的患者更糟。

尼西·瓦尔基说:“这些结果表明,少数仍能制造这种蛋白质的人患晚期癌症的风险要大得多。”

研究人员还通过引入工程化以产生SigleC-12的肿瘤细胞验证了他们的研究结果。与控制肿瘤细胞相比,所产生的癌症越来越快,并且已知在未运作Siglec-12的情况下涉及晚期癌症的许多生物途径。

据Ajit Varki说,这一信息很重要,因为它可以用于未来的诊断和治疗。团队有一个启动通过开发一个简单的尿液测试,可以用来检测功能蛋白质的存在,和“我们也可以使用抗体Siglec-12有选择地提供化疗肿瘤细胞携带的功能失调的蛋白质,没有伤害的非癌细胞,”他说。

该研究的其他合著者包括:Shoib S. Siddiqui, Michael Vaill, Raymond Do, Naazneen Khan, Andrea L. Verhagen, Gen-Sheng Feng,加州大学圣地亚哥分校;张武,Heinz-Josef Lenz,南加州大学;Teresa L. Johnson-Pais, Robin J. Leach,德克萨斯大学健康科学中心;以及Gary Fraser, Charles Wang, Loma Linda大学。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(nih)(拨款R01GM32373、5U01CA086402、T32GM008666和DK007202)。

披露:Ajit Varki教授是Mablytics公司的科学顾问,该公司是一家生物技术初创公司,正在开发针对实体肿瘤中这种新型Siglec靶点的免疫疗法。Mablytics还资助了由Nissi Varki领导的与加州大学圣地亚哥分校的相关研究合作。


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