阿尔茨海默病基因治疗的首次人体临床试验

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加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员启动了一项首次人体I期临床试验，以评估一种基因疗法的安全性和有效性，该疗法将一种关键蛋白质注入阿尔茨海默病(AD)或轻度认知障碍(MCI)患者的大脑，这种疾病通常发生在全面痴呆之前。

这种蛋白质被称为脑源性神经营养因子(BDNF)，是大脑和中枢神经系统中发现的生长因子家族的一部分，支持现有神经元的生存，促进新神经元和突触的生长和分化。BDNF在阿尔茨海默氏症易退化的大脑区域尤为重要。

在先前发表的研究首席研究员Mark Tuszynski，医学博士，神经科学教授，加州大学圣地亚哥分校医学院转化神经科学研究所主任，及其同事在动物模型中描述了脑细胞退化和死亡的预防和逆转。

Mark Tuszynski，医学博士，神经科学教授，加州大学圣地亚哥医学院转化神经科学研究所主任。

Tuszynski说:“我们发现，将BDNF传递到阿尔茨海默病中最早受到影响的大脑部分——内嗅皮层和海马体——能够逆转连接的丧失，并保护细胞不受持续退化的影响。”“在老年大鼠、老年猴子和淀粉样蛋白小鼠身上都观察到了这些益处。”

淀粉样小鼠通过基因工程继承了编码淀粉样前体蛋白的基因突变，因此产生了淀粉样斑块——大脑中错误折叠蛋白质的聚集物，被认为是AD的标志特征。

BDNF通常在人的一生中都在内嗅皮层中产生，内嗅皮层是大脑中重要的记忆中心，也是阿尔茨海默病影响通常以短期记忆丧失形式出现的第一个地方。AD患者BDNF水平降低。

但是BDNF并不容易处理。它是一个大分子，不能通过血脑屏障。因此，研究人员将使用基因疗法，对无害的腺相关病毒(AAV2)进行修饰，使其携带BDNF基因，并直接注射到大脑的目标区域，研究人员希望它能在附近的细胞中促进治疗性BDNF的产生。

由于自由循环的BDNF会导致不良反应，如癫痫发作，因此注射被精确控制以防止暴露于周围退化的神经元。

这项为期三年的试验将招募12名被诊断为AD或MCI的参与者接受AAV2-BDNF治疗，另外12人在此期间作为对照。

这是AAV2-BDNF在人类中的首次安全性和有效性评估。2001年至2012年的基因治疗试验使用AAV2和一种称为神经生长因子(NGF)的不同蛋白质发现生长加速在参与者的大脑中，轴突发芽和功能标记的激活。

Tuszynski说:“BDNF基因治疗AD的试验比早期的NGF试验取得了进步。”“BDNF是一种比NGF更有效的生长因子，可用于AD退化的神经回路。此外，输送BDNF的新方法将更有效地将其输送和分配到内嗅皮层和海马体。”

尽管有数十亿美元的研究投资和数十年的努力，但对AD的对症治疗只有两种。目前还没有治愈或批准的方法来减缓或阻止这种神经系统疾病的进展。这种神经系统疾病折磨着500多万美国人，是美国第六大死亡原因。

许多临床试验正在进行，以评估药物疗法。Tuszynski说，基因疗法于1980年首次亮相，并已在多种疾病和病症上进行了测试，它代表了一种不同的疾病治疗方法，需要对疾病进行新的思考方式和新的治疗尝试。

Tuszynski说:“我们希望在其他疾病的基因治疗最近取得的成功的基础上，包括在治疗婴儿先天性虚弱(脊髓性肌肉萎缩)和失明(莱伯遗传性视神经病变，一种视网膜色素变性)方面取得的突破性成功。”

“与目前正在开发的其他AD疗法不同，BDNF基因疗法有可能重建大脑回路，减缓细胞损失并刺激细胞功能。我们期待着观察这项新努力对AD和MCI患者的影响。”

有关该一期临床试验的更多信息，请致电858-822-7438或电子邮件联系Michelle Mendozaalphastemcellclinic@ucsd.edu