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基因工具帮助确定1型糖尿病的细胞元凶

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加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员通过绘制其遗传基础,确定了1型糖尿病中特定细胞类型的预测因果作用,这种疾病影响着超过160万美国人。

该研究结果发表在2021年5月19日的《美国医学杂志》网络版上自然

1型糖尿病是一种复杂的自身免疫性疾病,其特征是产生胰岛素的胰腺β细胞受损和丧失,随后出现高血糖(高血糖),这对身体有害,并可能导致其他严重的健康问题,如心脏病和视力下降。1型糖尿病不如2型糖尿病常见,但其患病率正在上升。美国疾病控制和预防中心预计,到2050年,将有500万美国人患有1型糖尿病。目前还没有治愈的方法,只有疾病管理。

1型糖尿病的发病机制,包括自身免疫是如何被触发的,目前尚不清楚。由于它具有很强的遗传成分,近年来进行了大量的全基因组关联研究(GWAS),在这些研究中,研究人员比较了患有相同疾病或疾病的人的全基因组,寻找可能与该疾病或疾病相关的遗传密码中的差异。

在1型糖尿病的情况下,已确定的风险变异主要是在基因组的非编码区域发现的。在自然这项研究的资深作者Kyle Gaulton博士是加州大学圣地亚哥分校医学院儿科的助理教授,他和同事们将GWAS数据与外周血和胰腺细胞类型的表观基因组图整合在一起。表观基因组图谱详细说明了基因在细胞中是如何以及何时开启和关闭的,从而决定了对特定细胞功能至关重要的蛋白质的产生。

具体来说,研究人员进行了迄今为止最大的1型糖尿病GWAS,分析了520580个基因组样本,以确定69个新的关联信号。然后他们绘制了448142张地图独联体-胰腺和外周血细胞类型中的调节元件(基因内或基因附近的非编码DNA序列)。

“通过结合这两种方法,我们能够识别疾病变异的细胞类型特异性功能,并发现胰腺外分泌细胞在1型糖尿病中的预测因果作用,我们能够通过实验验证,”Gaulton说。

胰腺外分泌细胞分泌酶进入小肠,帮助消化食物。

共同作者Maike Sander医学博士,加州大学圣地亚哥分校医学院儿科和细胞与分子医学系教授,儿科糖尿病研究中心主任,说这些发现代表了对1型糖尿病病因的理解的重大飞跃。她称这项工作是“里程碑式的研究”。

“这意味着外分泌细胞功能障碍可能是疾病的主要原因。这项研究提供了一个遗传路线图,从中我们可以确定哪些外分泌基因可能在疾病发病机制中起作用。”

第一作者Joshua Chiou博士最近毕业于加州大学圣地亚哥分校的生物医学科学研究生项目,他补充说:“了解1型糖尿病是如何在细胞水平上起源的,是找到逆转其病程并最终完全预防疾病的治疗方法的关键一步。”

合著者包括:加州大学圣地亚哥分校的Ryan J. Geusz、meilin Okino、Jee Yun Han、Michael Miller、Rebecca Melton、Elisha Beebe、Paola Benaglio、Serina Huang、Katha Korgaonkar和Sebastian Preissl;埃默里大学David U. Gorkin;德国乌尔姆大学的桑德拉·海勒和亚历山大·克莱格。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院(授予DK112155, DK120429, DK122607和T32 GM008666)。

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