细胞如何“解读”被抛入基因配方的人造成分

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如果基因组是生命的配方，碱基对就是列出的各个成分。这些化学结构形成了DNA，而地球上的每一种生物只有四个DNA。这四种碱基对——A、T、C、G——的具体排列决定了我们是谁，是什么。

因此，当斯克里普斯研究中心的科学家在2014年透露，他们可以在实验室中将两种新的非自然碱基对(简称X和Y)引入活细菌的遗传密码中时，人们感到非常惊讶。这就像两种从未见过的原料被加入到食谱中，假设扩大了细胞可以制作的菜肴的种类。

研究人员立即看到了潜在的应用:通过更多的控制和选择，他们可能能够将细胞作为小厨房来制作新的药物和疫苗。但是，仅仅因为基因配方中有更多的字母，并不意味着细胞可以阅读它们，或者知道如何处理它们——或者这些字母在比细菌更复杂的生物细胞中起作用。

在2021年6月17日发表的一项研究中自然化学生物学由加州大学圣地亚哥分校斯卡格斯药学和药学科学学院的研究人员领导的团队帮助解决了这些障碍。

研究小组揭示，酵母细胞机制无缝地“读取”非天然的X和Y成分，就像它读取A、C、T和G一样，并将它们翻译成RNA，最终可以翻译成蛋白质，这是细胞几乎每个部分的基础。与细菌不同，酵母是真核生物，与动物、植物和真菌属于同一多细胞生物类别。(注意安全:如果没有实验室提供的特殊液体食物，这些合成细胞就无法存活。)

“现在我们可以准确地看到真核细胞机制是如何与非天然碱基对相互作用的，但这并不完美，在选择性和效率方面还有改进的空间，”资深作者、斯卡格斯药学院教授王栋博士说。“我们希望这一发现能够通过设计更有效的下一代非天然碱基对，在该领域产生深远的影响。”

王的实验室长期以来一直在研究RNA聚合酶II，这是一种在每种真菌、植物和动物细胞中都存在的基本酶。RNA Pol II读取DNA配方，并帮助将遗传密码转化为信使RNA。(然后，mRNA将遗传配方带出细胞核，进入细胞质，在那里它被翻译并用于按照指示组装蛋白质。)在过去，该团队研究了RNA Pol II的结构，以及它如何应对正常的遗传配方问题，如辐射引起的DNA损伤。

在他们的最新研究中，王的团队第一次一步一步地揭示了真核RNA Pol II在转录一段DNA时拾取并合并非自然碱基对时的结构。例如，他们发现RNA Pol II具有选择性——它可以结合双链DNA基因组的一条链上的X或Y，但不能结合另一条链上的X或Y。

“我们现在拥有的是RNA Pol II能很好地识别什么，什么不能很好地识别的独特观点，”王说，他也是加州大学圣地亚哥分校医学院和化学与生物化学系的教授。“这一知识对我们设计新的非自然碱基对很重要，可以被宿主RNA聚合酶使用。”

该研究的合著者包括:Juntaek Oh, Ji Shin, Wei Wang, Liang Xu, Jun Xu, Jenny Chong, UC San Diego;Ilona Christy Unarta，黄旭辉，香港科技大学;亚伦·w·费尔德曼，丽贝卡·j·卡拉迪马，Ramanarayanan Krishnamurthy，斯克里普斯研究公司;Floyd E. Romesberg, Synthorx公司。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院(资助R01GM102362, GM118178和GM128376);NASA外空生物学(授予NNX14AP59G);赛诺菲公司的Synthorx;和帕德玛·哈里莱拉捐赠基金。