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如何将细胞“读取”人工成分折叠成遗传配方

RNA聚合酶II能够识别和转录人工添加的基因密码中的碱基对,这是一种可能有助于推进新疗法发展的新见解

如果说基因组是生命的配方,那么碱基对就是列出的单个成分。这些化学结构形成了DNA,而地球上的每一个生物只有四个。这四对碱基对——A、T、C、G——的具体排列决定了我们是谁和我们是什么。

因此,当斯克里普斯研究中心的科学家在2014年透露,他们可以在实验室中引入两种新的非自然碱基对(他们简称为X和Y)到活细菌的遗传密码中时,这是一个很大的惊喜。这就像是把两种从未见过的食材扔进了食谱,理论上扩大了细胞能做出的菜肴的种类。

研究人员立即看到了潜在的应用:有了更多的控制和选择,他们可能能够把细胞当作小厨房来烹饪新的药物和疫苗。但是,仅仅因为基因配方中有更多的字母,并不意味着细胞可以读懂它们,或者知道如何处理它们——或者这些字母在比细菌更复杂的生物体的细胞中起作用。

在2021年6月17日发表的一项研究中化学生物学性质加州大学圣地亚哥分校Skaggs药学院的研究人员领导的团队帮助解决了这些障碍。

该团队揭示,酵母细胞机制无缝地“读取”非自然的X和Y成分,就像它将A、C、T和G一样,并将它们翻译成RNA,最终可以翻译成蛋白质,这是细胞几乎所有部分的基础。与细菌不同,酵母是真核生物,与动物、植物和真菌一样是多细胞生物的一部分。(安全注意:这些合成细胞没有实验室提供的特殊液体食物就无法存活。)

“现在我们可以确切地看到真核细胞是如何与非自然碱基对相互作用的,但它并不完美,在选择性和效率方面还有改进的空间,”斯卡格斯药学院教授,资深作者Dong Wang博士说。“我们希望这一发现将对该领域产生深远的影响,使下一代更有效的非自然碱基对的设计成为可能。”

王教授的实验室长期以来一直在研究RNA聚合酶II,这是一种存在于所有真菌、植物和动物细胞中的基本酶。RNA Pol II读取DNA配方,并帮助将遗传密码转化为信使RNA。(然后信使rna将遗传配方带出细胞核,进入细胞质,在那里它被翻译并按照指示用于组装蛋白质。)过去,该研究小组研究了RNA Pol II的结构,以及它如何对正常的基因配方产生反应,比如辐射造成的DNA损伤。

在他们最新的研究中,Wang的团队首次一步一步地揭示了真核RNA Pol II转录DNA片段时,在结构上是什么样子的。在此过程中,他们发现,RNA Pol II是选择性的——它可以结合双链DNA基因组的一条链上的X或Y,但不能结合另一条。

“我们现在拥有的是RNA Pol II的独特观点,即RNA Pol II的知识,”王某表示,他也是UC圣地亚哥医学院和化学和生物化学系教授。“这种知识对于我们设计新的非自然碱基对来设计可以通过宿主RNA聚合酶使用。”

该研究的共同作者包括:Juntaek Oh,Ji Shin,Wei Wang,Liang Xu,Jun Xu,Jenny Chong,UC San Diego;Ilona Christy Unartan,徐汇黄,香港科技大学;亚伦W.Feldman,Rebekah J. Karadeema,Ramanarayanan Krishnamurthy,Scripps Research;Floyd E. romesberg,Synthorx。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(授权R01GM102362、GM118178和GM128376);NASA Exobiology (grant NNX14AP59G);赛诺菲(Sanofi)旗下的Synthorx;和Padma Harilela捐赠基金。


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