SARS-CoV-2如何劫持人体细胞以逃避免疫系统

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加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员发现了导致COVID-19的冠状病毒SARS-CoV-2劫持人类细胞机制以削弱免疫反应的一种方式，使其能够建立感染、复制并引发疾病。

简而言之，病毒的基因组被一种人类酶标记上一种特殊的标记，这种标记告诉免疫系统停止工作，同时增加SARS-CoV-2用作进入细胞的“门把手”的表面蛋白质的产量。

这项研究发表于2021年4月22日细胞的报道这项研究为新的抗病毒免疫疗法奠定了基础，这种疗法通过增强患者的免疫系统而不是直接杀死病毒来发挥作用。

“这种病毒非常聪明，它利用宿主机制同时进入隐身模式，进入更多细胞，”加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心儿科遗传学部教授兼主任Tariq Rana博士说。“我们对病毒如何在体内形成的了解越多，我们就越有能力破坏它。”

人类酶METTL3添加甲基，在SARS-CoV-2的RNA中引入m6A。这种修饰可以阻止病毒的RNA触发称为细胞因子的炎症分子。METTL3还导致前病毒基因的表达增加，这些基因编码SARS-CoV-2复制和存活所需的蛋白质。

在人类细胞中，基因(DNA)被转录成RNA, RNA再被翻译成蛋白质，蛋白质是构成大部分细胞的分子。但事情并不总是那么简单。细胞可以通过化学修饰RNA来影响蛋白质的产生。其中一种修饰是将甲基加到腺苷上，腺苷是组成RNA的基石之一。这种修饰被称为n6 -甲基腺苷(m6A)，在人类和其他生物(包括病毒)中很常见。

与人类相反，包括SARS-CoV-2在内的一些病毒的整个基因组是由RNA而不是DNA组成的。冠状病毒并没有携带将其转化为蛋白质的机制，而是让人类细胞来完成这项工作。

Rana和他的团队之前发现m6A发挥一种在艾滋病中发挥重要作用而且寨卡病毒感染．在他们的最新研究中，研究人员发现人类酶METTL3添加甲基，在SARS-CoV-2的RNA中引入m6A。这种修饰可以阻止病毒的RNA触发称为细胞因子的炎症分子。令研究小组惊讶的是，METTL3的活性还导致了前病毒基因的表达增加，这些前病毒基因编码SARS-CoV-2复制和生存所需的蛋白质，如ACE2，病毒用来进入人类细胞的细胞表面受体。

Rana说:“我们的细胞为什么这样帮助病毒，还有待观察。”

当研究小组在实验室中使用基因沉默或其他方法从细胞中去除METTL3时，他们看到了相反的结果——一种被称为RIG1的促炎分子与病毒RNA结合，产生更多的炎症细胞因子，并且前病毒基因被抑制。最终，抑制METTL3抑制了病毒复制。

为了了解这种机制在现实世界中是如何发挥作用的，研究小组比较了COVID-19患者的死后肺样本和健康的肺活检。研究小组发现，在死于严重COVID-19的患者中，METTL3表达较低，炎症基因升高。Rana说，这在COVID-19的后期是有意义的，因为细胞因子风暴——患者自身免疫系统的过度激活——已知会使疾病恶化。

“就像感染有两个阶段一样——在第一阶段，病毒需要METTL3来帮助它逃避免疫反应，”他说，“但在第二阶段，一旦病毒疯狂复制，最好下调METTL3。”

Rana的团队现在正在动物模型中验证他们的发现，并开发METTL3抑制剂，以测试作为COVID-19潜在的实验性疗法。

Rana说:“我们希望通过控制病毒中的m6A水平，我们可能能够控制先天免疫反应的时间，使covid - 19患者受益，特别是对于没有发生细胞因子风暴的轻度或中度患者。”“挑战在于，细胞中有许多其他酶，比如METTL3，也就是甲基转移酶，所以抑制它需要在特定的时间进行非常具体的操作。”

这项研究的合著者包括:李娜、辉辉、比尔·布雷、罗布·奈特、戴维·史密斯、亚伦·f·卡林，加州大学圣地亚哥分校;Gwendolyn Michelle Gonzalez，加州大学河滨分校王银生;马克·泽勒，克里斯蒂安·g·安德森，斯克里普斯研究公司。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院(资助K08 AI130381, CA177322, DA039562, DA046171和AI125103)，美国Burroughs Wellcome基金和屠约翰和玛丽基金会。

披露:Tariq Rana是ViRx Pharmaceuticals的创始人，并拥有该公司的股权。该协议的条款已由加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策进行了审查和批准。