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在实验室培养皿中培养的人类迷你肺最接近真实的东西

利用成体干细胞在实验室培养室培育出的逼真的迷你肺,拥有构成人体器官的所有细胞类型,允许对包括COVID-19在内的呼吸系统疾病的新疗法进行“0阶段”试验

肺类器官是在实验室培养皿中由人类干细胞衍生的“迷你肺”。

自2020年初COVID-19大流行蔓延到美国以来,科学家们一直在努力寻找导致COVID-19的呼吸道病毒SARS-CoV-2感染的实验室模型。动物模型不足;从历史上看,培育成人肺的尝试都失败了,因为并不是所有类型的细胞都存活了下来。

加州大学圣地亚哥分校医学院的干细胞科学家、细胞生物学家、传染病专家和心胸外科医生们不畏艰险,展开合作,看看他们能否克服重重障碍。

在2021年8月31日发表的一篇论文中eLife在美国,研究小组描述了第一个成年人类“碟状肺”模型,也被称为肺类器官,代表所有类型的细胞。他们还报告说,SARS-CoV-2肺部器官感染复制了现实世界的患者肺部感染,并揭示了不同类型的细胞在感染肺部中发挥的特殊作用。

“这种人类疾病模型现在将允许我们测试药物的功效和毒性,并在过程的早期,即在人类临床试验开始之前的‘0阶段’拒绝无效化合物,”Pradipta Ghosh博士说网络医学研究所和执行董事HUMANOID卓越研究中心(CoRE)加州大学圣地亚哥分校医学院Ghosh与Soumita Das博士共同领导了这项研究。Soumita Das博士是加州大学圣地亚哥医学院的病理学副教授,也是HUMANOID CoRE的创始联合主任和首席科学官。

在达斯的领导下,HUMANOID CoRE的干细胞科学家们从因肺癌而被手术切除的人类肺部提取的成体干细胞中,可重复地开发出三个肺器官细胞系。通过一种特殊的生长因子混合物,他们能够维持构成人类肺部上、下气道的细胞,包括被称为AT2的特殊肺泡细胞。

通过用SARS-CoV-2感染肺部器官,研究小组发现,上气道细胞是病毒感染的关键,而下气道细胞是免疫反应的关键。这两种细胞类型都会导致过度的免疫反应,有时被称为细胞因子风暴,在严重的COVID-19病例中已经观察到这种反应。

由加州大学圣地亚哥分校医学院儿科和雅各布斯工程学院计算机科学与工程副教授德巴什·萨胡博士领导的一个计算团队,通过比较它们的基因表达模式(基因是“开”还是“关”),验证了这种新的肺类器官到死于这种疾病的病人肺部的模式,以及他们之前发现了病毒大流行患者数据数据库

无论是否感染了SARS-CoV-2,肺类器官的行为与现实世界的肺相似。在使用相同标准(基因表达模式)进行的面对面比较中,研究人员表明,他们的成年肺类器官对COVID-19的复制比当前任何其他实验室模型都要好。其他模型,例如胎儿肺源性器官模型和仅依赖上气道细胞的模型,允许强大的病毒感染,但未能产生免疫反应。

Das说:“我们的肺类器官现在已经准备好用于探索COVID-19的未知领域,包括肺纤维化等covid后并发症。”“我们已经开始测试药物控制病毒感染的能力——从侵入、复制到传播——失控的免疫反应(通常是致命的),以及肺纤维化。”

由于他们在人类类器官上的发现比在动物模型或细胞系上的发现更有可能与人类疾病相关,该团队希望成功的候选药物能迅速进入临床试验。

Ghosh说:“因为我们的HUMANOID CoRE肺器官是可扩展的、个性化的、可传播的和具有成本效益的,它们与任何其他现有模型都非常不同。”“这是一个重大进展,可以为COVID-19以外的肺部疾病和大流行建模。事实上,其他学术和工业合作伙伴已经开始在疾病建模和药物发现中使用这些器官。这时,我就觉得翻译研究立即具有变革性。”

合著者包括:Courtney Tindle, MacKenzie Fuller, Ayden Fonseca, Sahar Taheri, Stella-Rita Ibeawuchi, Gajanan Dattatray Katkar, Amanraj Claire, Vanessa Castillo, Moises Hernandez, Hana Russo, Jason Duran, Ann Tipps, Grace Lin, Patricia A. Thistlethwaite, Thomas F. Rogers, UC San Diego;Scripps Research的Nathan Beutler;Laura E. Crotty Alexander,加州大学圣地亚哥分校和弗吉尼亚州圣地亚哥医疗保健系统;Ranajoy Chattopadhyay、加州大学圣地亚哥分校和Cell Applications公司。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(拨款1R01DK107585-01A1, 3R01DK107585-05S1, R01-AI141630, CA100768, CA160911, R01-AI 155696, R00-CA151673, R01-GM138385, R01-HL32225, UCOP-R00RG2642, UCOP-R01RG3780),加州大学圣地亚哥健康和VA圣地亚哥医疗系统的Sanford干细胞临床中心。


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