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照亮人类DNA中的暗物质

在一个史无前例的图谱中,研究人员开始绘制不同细胞中基因的开启或关闭,这是更好地理解遗传学和疾病之间联系的一个步骤

加利福尼亚大学圣地亚哥分校的研究人员为人类基因组生产了一种单细胞染色质阿特拉斯。染色质是真核细胞中DNA和蛋白质的复合体;关键基因调控元件的染色质区域在某些细胞核内以开放构型出现。在不同人类组织类型的细胞中精确描绘这些可接近的染色质区域将是了解基因调控元件(非编码DNA)在人类健康或疾病中的作用的重要一步。

该研究结果将于2021年11月12日在线发表细胞.

对科学家来说,人类基因组,俗称“生命之书”,大多是不成文的。或者至少没有读过。尽管科学界对构建人类所需的所有蛋白质编码基因都给出了一个(近似)的数字,大约20000+,但这个估计并不能真正解释构建过程的具体工作原理,或者,在疾病的情况下,它可能会出差错。

“人类基因组是20年前测序的,但解释这本生命之书的意义仍然具有挑战性,”表观基因组学中心主任、加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、加州大学圣地亚哥分校路德维希癌症研究所成员Bing Ren博士说。

“一个主要原因是,大部分人类DNA序列,超过98%,是非蛋白质编码,我们还没有一本遗传密码书,以解锁嵌入这些序列的信息。”

换句话说,这有点像知道章节标题,但其他页面仍然空白。

填补空白的努力广泛地体现在正在进行的国际努力中,称为DNA元素百科全书(ENCODE),包括任正非及其同事的工作。特别是,他们研究了染色质的作用和功能,染色质是真核细胞细胞核内形成染色体的DNA和蛋白质的复合体。

DNA携带着细胞的遗传指令。染色质中的主要蛋白质称为组蛋白,帮助DNA以紧凑的形式紧紧包裹在细胞核内。(每个细胞核里大约有6英尺长的DNA,每个人体内大约有100亿英里的DNA。)染色质捆绑DNA的方式的改变与DNA复制和基因表达有关。

处理后老鼠Ren及其合作者将注意力转向人类基因组中染色质的单细胞图谱。

他们对来自多个供体的30种成人组织类型的60多万个人类细胞进行了分析,然后将这些信息与15种胎儿组织类型的类似数据相结合,以揭示222种不同细胞类型中约120万候选顺式调节元件处的染色质状态。

研究合著者、加州大学圣地亚哥分校表观基因组学中心单细胞基因组学副主任Sebastian Preissl博士说:“最初的挑战之一是为这样一组不同的样本类型确定最佳的实验条件,特别是考虑到每个组织独特的构成和对均质化的敏感性。”,进行分析的合作研究中心。

顺式调控元件是非编码DNA的区域,调控相邻基因的转录(将DNA片段复制到RNA中)。转录是将遗传信息转化为行动的重要过程。

研究合著者Kyle J.Gaulton博士说:“过去十年的研究已经证实,非编码DNA的序列变异是人类多基因特征和疾病的关键驱动因素,如糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病。”,加州大学圣地亚哥医学院儿科助理教授。

“有助于解释这些非编码变体如何导致疾病的新范式假设这些序列改变破坏转录调控元件的功能,并导致疾病相关细胞类型(如神经元、免疫细胞或上皮细胞)的基因表达失调,”合著者张凯说,博士,细胞和分子医学系博士后研究员。“然而,解锁非编码风险变体功能的一个主要障碍是缺乏人类基因组中转录调控元件的细胞类型特异性图谱。”

任教授说,新发现为240种多基因性状和疾病确定了与疾病特征相关的细胞类型,并注解了非编码变异的风险。

“我们相信,这一资源将大大有助于在未来多年内对人类疾病的广泛机制进行研究。”

Preissl说,染色质图谱还将允许科学界揭示存在于多种组织中的细胞类型的组织环境特异性差异,如成纤维细胞、免疫细胞或内皮细胞。

合作作者包括:James D. Hocker和Yang E. Li,路德维希癌症研究所和加州大学圣地亚哥分校;加州大学圣地亚哥分校的Michael Miller, Hiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion和Allen Wang;以及拉霍亚路德维希癌症研究所的邱云江。

这项研究的部分资金来自路德维希癌症研究所、国家人类基因组研究所(GRANT 3U54HG006997-04S2)、国家卫生研究院基金会(AMP T2D RFP14)、国立普通医学科学院Ruth L. Kirschstein机构国家科学研究奖(T32 GM008666)。


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