照亮人类DNA中的暗物质

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加州大学圣地亚哥分校的研究人员绘制出了人类基因组的单细胞染色质图谱。染色质是真核细胞中发现的DNA和蛋白质的复合物;关键基因调控元件的染色质区域在某些细胞核内以开放构型出现。精确地描述不同人体组织类型细胞中这些可接近的染色质区域将是理解基因调控元件(非编码DNA)在人类健康或疾病中的作用的重要一步。

该研究结果发表在2021年11月12日的《美国医学杂志》上细胞。

对科学家来说，被称为“生命之书”的人类基因组大多是不成文的。或者至少没读过。虽然科学界对构成一个人所需的所有蛋白质编码基因给出了一个著名的(近似)数字，大约是2万多个，但这个估计并不能真正开始解释构建过程是如何工作的，或者在疾病的情况下，它可能会出错。

加州大学圣地亚哥分校医学院表观基因组学中心主任、细胞和分子医学教授、路德维希癌症研究所成员任冰博士说:“人类基因组在20年前就被测序了，但解读这本生命之书的意义仍然具有挑战性。”

“一个主要原因是，超过98%的人类DNA序列是非蛋白质编码的，我们还没有一本遗传密码书来解锁这些序列中嵌入的信息。”

换句话说，这有点像知道章节的标题，但其余的页面仍然是空白。

填补空白的努力广泛体现在一项正在进行的国际努力中DNA元件百科全书(ENCODE)，并包括任志强及其同事的工作。他们特别研究了染色质的作用和功能，染色质是真核细胞细胞核内形成染色体的DNA和蛋白质的复合物。

DNA携带着细胞的遗传指令。染色质中的主要蛋白质称为组蛋白，有助于将DNA紧密包装成适合细胞核的紧凑形式。(每个细胞核中大约有6英尺长DNA，每个人体内大约有100亿英里长DNA。)染色质如何捆绑DNA的变化与DNA复制和基因表达有关。

在与老鼠Ren和合作者将他们的注意力转向了人类基因组中染色质的单细胞图谱。

他们对来自多个捐赠者的30种成人组织类型的60多万个人类细胞样本进行了分析，然后将这些信息与来自15种胎儿组织类型的类似数据整合起来，以揭示222种不同细胞类型中大约120万个候选顺式调节元件的染色质状态。

“最初的挑战之一是为如此多样化的样本类型确定最佳的实验条件，特别是考虑到每个组织的独特组成和对均质化的敏感性，”研究合著者、加州大学圣地亚哥表观基因组学中心单细胞基因组学副主任塞巴斯蒂安·普里斯尔博士说，该中心是一个进行分析的合作研究中心。

顺式调控元件是非编码DNA中调控邻近基因转录(将一段DNA复制成RNA)的区域。转录是将遗传信息转化为行动的基本过程。

“过去十年的研究已经证实，非编码DNA的序列变异是人类多基因特征和疾病的关键驱动因素，如糖尿病、阿尔茨海默病和自身免疫性疾病，”该研究的合著者、加州大学圣地亚哥分校医学院儿科助理教授凯尔·j·高顿博士说。

“一种新的范式有助于解释这些非编码变异如何导致疾病，假设这些序列改变破坏了转录调节元件的功能，并导致疾病相关细胞类型(如神经元、免疫细胞或上皮细胞)的基因表达失调，”共同第一作者、细胞与分子医学系博士后张凯博士说。“然而，解锁非编码风险变异功能的一个主要障碍是人类基因组中缺乏转录调节元件的细胞类型特异性地图。”

Ren说，新的发现确定了240个多基因性状和疾病的疾病特征相关细胞类型，并注解了非编码变异的风险。

“我们相信，这一资源将在未来多年极大地促进对广泛的人类疾病机制的研究。”

Preissl说，染色质图谱还将允许科学界揭示存在于多种组织中的细胞类型的组织环境特异性差异，如成纤维细胞、免疫细胞或内皮细胞。

合著者包括:路德维希癌症研究所和加州大学圣地亚哥分校的James D. Hocker和Yang E. Li;Michael Miller, Hiaomeng Hou, Joshua Chiou, Olivier B. Poirion和Allen Wang，都来自加州大学圣地亚哥分校;以及拉霍亚路德维希癌症研究所的邱云江。

这项研究的资金部分来自路德维希癌症研究所、国家人类基因组研究所(GRANT 3U54HG006997-04S2)、美国国立卫生研究院基金会(AMP T2D RFP14)、美国国家普通医学科学研究所的Ruth L. Kirschstein机构国家科学研究奖(T32 GM008666)。