免疫细胞身份危机:什么使肝巨噬细胞成为肝巨噬细胞?
研究结果首次概述了基本的细胞过程,使未来研究巨噬细胞功能障碍如何导致肝脏疾病成为可能
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由:
- 希瑟·布施曼博士
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人体的每个组织都有一个免疫细胞,叫做巨噬细胞。巨噬细胞在免疫系统对细菌、病毒和伤口的初始反应中发挥着重要作用。但除此之外,每个组织巨噬细胞也有专门的功能,以适应特定组织的需要。
例如,大脑中的巨噬细胞,被称为小胶质细胞,有助于支持正常的大脑发育。在肝脏中,巨噬细胞被称为库普弗细胞。它们排列在肝脏的微小血管中,在那里它们做很多事情,包括维持身体的铁水平和清除肠道细菌产生的内毒素。
加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员想知道:如果这些不同的组织特异性巨噬细胞都起源于相同的前体细胞,它们是如何变得如此特化的?换句话说,是什么让库普弗细胞成为库普弗细胞,而不是大脑中的小胶质细胞或血液中的巨噬细胞?为了找到答案,他们在两周内详细追踪了从前体细胞到库普弗细胞的转化过程。
他们的研究发表于2019年10月3日免疫力,为理解巨噬细胞特化是如何被肝脏疾病破坏或导致肝脏疾病奠定了基础。
“多年来,我们一直在研究基因组的这些细胞识别区域,”资深作者克里斯托弗·k·格拉斯(Christopher K. Glass)博士说,他是加州大学圣地亚哥分校医学院医学和细胞与分子医学教授。“很长一段时间以来,我们都有这样的想法,也许研究基因组区域如何随着时间的推移而变化,可以作为一个强大的系统来了解前体细胞如何分化。这是这种方法的第一个概念证明,我们用它来发现控制细胞发育的主要细胞机制。”
Glass和三位共同第一作者领导了这项研究,他们都是他实验室的成员:Mashito Sakai,医学博士,博士后研究员;Ty D. Troutman,博士,助理项目科学家;以及杰森·s·塞德曼博士,他在研究期间是医学博士/博士研究生。
库佛细胞以其发现者卡尔·威廉·冯·库佛命名,他于1876年首次观察到它们。(不过应该指出的是,他错误地认为它们是肝脏血管衬里的一部分。)已知库佛氏细胞在某些肝脏疾病中会发生改变,但尚不清楚这是该疾病的原因还是结果。
在格拉斯的研究中,研究小组设计了一种特殊的小鼠,可以很容易地清除肝脏中的所有库普弗细胞,而不影响其他细胞类型。当检测到库普弗细胞的损失后,肝脏迅速吸收了单核细胞——一种未特化的免疫细胞前体——在血液中循环。单核细胞返回到最近空出的血管衬里。
随着单核细胞在两周内转化为库普弗样细胞,研究人员追踪了它们的遗传、分子和细胞变化。研究小组特别指出了基因组中在两周分化过程中被“开启”的部分。通过描述这些区域,研究人员可以确定被特异性激活的蛋白质将单核细胞转化为库普弗细胞。然后,有了这些已知的蛋白质身份,他们就可以推断出是哪些信号来自肝脏,使这一切发生。一些重要的细胞信号分子包括Notch配体DLL4, tgf - β和LXR配体。
最后,新特化的肝脏巨噬细胞并不是完全的库普弗细胞,Glass说,因为真正的库普弗细胞来自正常发育中的胎儿细胞,而不是来自血液单核细胞。但是这些新的单核细胞来源的细胞在基因表达和功能方面几乎完全相同。
格拉斯说:“我们从本质上逆向工程了肝组织如何指示前体细胞特化成库普弗细胞。”“虽然我们发现了参与库普弗细胞分化的蛋白质和信号的有力证据,但为了证明这些蛋白质是我们认为它们做的事情,下一步将是删除编码这些蛋白质的基因,看看我们是否得到了预测的结果。”
该团队目前正在探索库普弗细胞行为在疾病背景下是如何变化的,比如非酒精性脂肪性肝炎,这是一种导致肝损伤的慢性代谢紊乱。
其他合著者包括:欧阳正宇,Nathanael J. Spann, Yohei Abe, Kaori M. Ego, Cassi M. Bruni, Johannes C. M. Schlachetzki, Alexi Nott, Hunter Bennett, Jonathan Chang, BaoChau T. Vu, Martina P. Pasillas, Lorane Texari, Sven Heinz,加州大学圣地亚哥分校;纪念斯隆凯特琳癌症中心Frederic Geissmann, Zihou Deng;Verena M. Link,加州大学圣地亚哥分校和路德维希-马克西米兰慕尼黑大学;Bonne M. Thompson和德克萨斯西南医学中心的Jeffrey G. McDonald。
本研究部分由美国国立卫生研究院(授予DK091183, HL088093, GM085764, P30DK063491, T32DK007044, T32CA009523, 5T32DK007541, HL20948),美国心脏协会(奖学金16PRE30980030), Leducq跨大西洋网络,东京Manpei Suzuki糖尿病基金会,Osamu Hayaishi海外留学纪念奖学金和日本科学促进协会海外研究奖学金资助。
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