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免疫细胞身份危机:是什么让肝脏巨噬细胞肝巨噬细胞?

这一发现首次概述了基本的细胞过程,为将来研究巨噬细胞功能紊乱如何导致肝脏疾病提供了可能

肝脏中的库普弗细胞。
信贷:托马斯·德雷诺克,国家显微镜和成像研究中心,UC圣地亚哥

人体中的每个组织都有一个叫巨噬细胞的免疫细胞。巨噬细胞在免疫系统对细菌,病毒和伤口的初始反应中起重要作用。但是,除此之外,每种组织巨噬细胞也具有专门的功能,调整到该特定组织的需要。

例如,大脑中的巨噬细胞称为小胶质细胞,有助于支持正常的脑发育。在肝脏中,巨噬细胞称为Kupffer细胞。它们在肝脏中线细小的血管,在那里他们做了很多东西,包括维持身体的铁水平并清除由肠细菌产生的内毒素。

加州大学的研究人员圣地亚哥医学院想知道:如果大多数这些各种组织特异性巨噬细胞都从同一前体细胞开始,它们如何变得如此专业化?换句话说,是什么让kupffer细胞成为kupffer细胞,而不是大脑中的小胶质细胞或血液中的巨噬细胞?要查明,他们将在两周内以精致的细节跟踪从前体细胞到Kupffer细胞的转化。

他们的学习,2019年10月3日发布免疫,设定理解巨噬细胞专业化被扰乱的阶段 - 或有助于 - 肝病。

“我们一直在研究这些基因组的这些细胞身份区域多年来,”UC San Diego医学院的医学和细胞和分子医学教授的高级作者Christopher K.玻璃。“很长一段时间,我们有这个想法,可能看出基因组区域如何随时间变化可以用作能够理解前体细胞如何区分的强大系统。这是这种方法的第一个概念证明,我们用它来发现一种控制细胞开发的主要蜂窝机制。“

玻璃带领这项研究与三个联合第一作者,他的实验室所有成员:Mashito Sakai,MD,博士,博士后研究人员;TY D. TROUTMAN,博士,助理项目科学家;博士博士,博士学位,博士学院是在研究时作为MD / PHD研究生。

库普弗细胞是以其发现者卡尔·威廉·冯·库普弗命名的,卡尔·威廉·冯·库普弗于1876年首次观察到了库普弗细胞。(尽管应该注意的是,他错误地认为库普弗细胞是肝脏血管衬里的一部分。)库普弗细胞在某些肝脏疾病中会发生改变,但这是疾病的原因还是后果尚不清楚。

在格拉斯的研究中,研究小组设计了一种特殊的小鼠,用这种小鼠可以很容易地清除肝脏中的所有库普弗细胞,而不会干扰其他类型的细胞。感觉到库普弗细胞的丢失,肝脏迅速招募单核细胞——非特异性免疫细胞前体——在血液中循环。单核细胞定位于最近空出的血管衬里。

随着单核细胞在两周内转化为库普弗样细胞,研究人员跟踪了它们的遗传、分子和细胞变化。特别是,研究小组精确定位了基因组中在两周的分化过程中“开启”的部分。通过对这些区域进行表征,研究人员可以确定被特异激活的蛋白质,从而将单核细胞转化为库普弗细胞。然后,知道了这些蛋白质的身份,他们就可以推断出哪些信号来自肝脏,从而使这一切发生。一些重要的细胞信号分子包括Notch配体DLL4、TGF-β和LXR配体。

最后,新专业的肝脏巨噬细胞并不是kupffer细胞,玻璃说,因为真正的kupfter细胞在正常发育过程中源自胎儿细胞,而不是从血单核细胞中源自胎儿细胞。但这些新的单核细胞衍生的细胞在基因表达和功能方面几乎相同。

格拉斯说:“我们基本上反向工程了肝组织如何指示前体细胞分化为库普弗细胞。”。“虽然我们发现了与库普弗细胞分化有关的蛋白质和信号的有力证据,但为了证明这些蛋白质发挥了我们认为的作用,下一步将是删除编码这些蛋白质的基因,看看我们是否得到了预测的结果。”

该团队现在正在探索Kupffer细胞行为如何在疾病的背景下变化,例如非酒精性脱脂性肝炎,慢性代谢紊乱导致肝损伤。

Additional co-authors include: Zhengyu Ouyang, Nathanael J. Spann, Yohei Abe, Kaori M. Ego, Cassi M. Bruni, Johannes C. M. Schlachetzki, Alexi Nott, Hunter Bennett, Jonathan Chang, BaoChau T. Vu, Martina P. Pasillas, Lorane Texari, Sven Heinz, UC San Diego; Zihou Deng, Frederic Geissmann, Memorial Sloan Kettering Cancer Center; Verena M. Link, UC San Diego and Ludwig-Maximilian University of Munich; Bonne M. Thompson, and Jeffrey G. McDonald, UT Southwestern Medical Center.

该研究部分由国家健康机构资助(授予DK091183,HL088093,GM085764,P30DK063491,T32DK007523,5T32DK007541,HL20948),美国心脏协会(奖学金16PRE30980030),LEDUCQ跨大西洋网络,Manpei Suzuki糖尿病基础东京,Osamu Hayaishi海外留学纪念奖学金,以及日本促进科学海外研究奖学金的社会。


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