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超越DNA,看癌症有新的清晰

绘制突变蛋白如何相互作用揭示了之前未知的药物靶点

加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)和加州大学旧金山分校(University of California San Francisco)的研究人员绘制出了两种癌症中涉及的数百种突变如何影响离散蛋白质组的活动,而这些蛋白质组是癌症背后的最终行动者。这项工作为确定新的精确治疗方法指明了方向,这些方法可能会避开目前许多化疗常见的副作用。

癌症蛋白质地图

癌症蛋白质系统的层次:每个节点代表一个蛋白质系统,执行细胞功能,如移动或免疫信号。分支上较远处的节点代表的系统只有很少的蛋白质和高度专门化的过程,而离根较近的节点则有很多蛋白质,对应的是广义过程。颜色较深的系统和它们的子系统在更多的肿瘤类型中被选择。

,被称为癌症细胞定位计划该研究由加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心教授Trey Ideker博士和加州大学旧金山分校定量生物科学研究所主任Nevan Krogan博士领导,他们是描述该地图的三组相关研究的共同资深作者。这些论文发表在2021年10月1日的《科学》网络版上。

“底线是,我们正在把关于癌症的讨论从单个基因提升到整个蛋白质复合物,”Ideker说。“多年来,不同的研究小组已经发现了越来越多的与癌症有关的突变,但在如此多的不同基因中,科学家们无法全部弄懂。现在,我们能够在下一个层面上解释这些突变——通过观察不同患者的不同基因突变如何对相同的蛋白质机器产生相同的下游影响。

“这是第一张来自蛋白质复合晶状体的癌症图谱。”

映射的蛋白质突变

DNA包含了构建蛋白质的指令,然后与其他蛋白质相互作用,几乎总是在称为复合物的大群中。反过来,这些蛋白质复合物构成了细胞的大部分机制,决定了基本的细胞功能,如进食、生长以及细胞是否会发展成癌症。如果潜在的DNA发生了突变,产生的蛋白质机器通常也会发生突变。

克罗根说,在癌症中,通常有一部分基因发生突变,这些基因中的每一个都可能以数百种不同的方式发生突变。此外,特定蛋白质在不同类型的细胞中可能具有不同的功能,因此乳腺癌细胞中的突变对蛋白质复合物的影响可能与咽喉细胞中的相同突变不同。

CCMI的目标是绘制由大约60种通常参与乳腺癌或头颈部癌症的蛋白质复合物组成的蛋白质群,并观察每一种蛋白质在健康细胞中的样子。与此同时,他们绘制了两种癌细胞中数百种不同基因突变如何影响蛋白质复合物的地图。

“这是一个令人兴奋的进步,不仅提供了新的蛋白质相互作用的宝库,而且还提供了坚实地分析数据的计算工具,并将其置于有意义的环境中供他人使用,”国家癌症研究所癌症生物学部副主任Shannon K. Hughes博士说,该研究所隶属于国家卫生研究院,CCMI的资金来源。“这种方法可以扩展到其他类型的肿瘤和其他疾病,这是非常令人兴奋的。重要的是,这些大规模的、系统级的映射工作需要一个强大的协作团队,这已经在CCMI中得到了明确的证明。”

扩大精密医学

目前,医生们通过寻找少量突变基因作为生物标记来决定是否开某种特定的药物。例如,HER2基因发生改变的乳腺癌患者被给予赫赛汀药物治疗,因为这对他们最有效。

“问题是,仍然只有少数基因以这种方式工作,提供可靠的生物标记物,显然可与fda批准的药物,”Ideker说。“我们的研究提供了一种新的生物标记定义,它不是基于单个基因或蛋白质,而是基于大型、多蛋白质复合物。”

艾德克说,因为每一种蛋白质复合体都包含来自更大的基因集合的突变,它通常与更多的病人有关。例如,XRCC5是一种dna修复基因,仅在2%的结肠癌中发生了改变,这限制了这种生物标志物的用处。然而,现在,研究人员可以查看CCMI的癌症蛋白质复合物的新地图,并看到XRCC5是14%患者中改变的15个蛋白质组装的一部分,这些患者通常对标准疗法非常耐药。

Ideker

Trey Ideker博士,加州大学圣地亚哥医学院和摩尔斯癌症中心教授。

“在我们的地图上有很多这样的例子,”艾德克说。很明显,下一步是帮助科学家和医生评估它们在临床上的用途。这也是我们努力让这张地图在网络上更容易获取的主要原因之一。”

“事实上,通过同时针对这些‘致癌网络’的多个组成部分,我们的合作研究将为开发更有效的联合癌症疗法铺平道路,同时防止治疗耐药性,”合著者J. Silvio Gutkind博士说,他是加州大学圣地亚哥医学院药理学系主任,基础科学副主任和摩尔斯癌症中心头颈部癌症中心的联合主任。“这些对乳腺癌和口腔癌的研究现在可以扩展到大多数人类恶性肿瘤。”

克罗根说,这些广泛的蛋白质相互作用图最有力的方面是,它们可以在许多其他情况下提供同样的信息。例如,该团队还在进行类似的研究,研究精神疾病和神经退行性疾病以及传染病中的蛋白质相互作用。

合作是关键

该团队将CCMI协作视为该方法背后的真正力量来源。

“我们不仅在不同的基因和蛋白质之间建立联系,而且在不同的人和不同的学科之间建立联系,”克罗根说。“这些合作已经建立了一个基础设施,使他们能够整合一系列类型的信息,并推动将数据科学应用于复杂疾病的边界。

“我们处于一个完美的位置,可以在各个层面上利用这场革命。我现在真是太激动了。我们可以对癌症造成这样的伤害。”

利用蛋白质系统的多尺度图解释癌症突变
合作者包括:郑粉丝,马库斯·r·凯利,达纳·j·兰姆,玛丽莎·l·Heintschel约翰·j·李Keiichiro小野,迈克尔·陈,艾丽卡席尔瓦,苏菲Liu陈靖,克里斯托弗•Churas尼古拉斯·威尔逊安东Kratz,鲁道夫·Pillich Devin n . Patel Jisoo公园,布伦特Kuenzi,迈克尔·k . Yu凯瑟琳本,德克斯特普拉特,杰森·f·里斯博格,斯蒂芬妮Fraley,J. Silvio Gutkind, Trey Ideker,加州大学圣地亚哥分校;陶凯,南晓林,俄勒冈健康科学大学;Beril Tutuncuoglu, Helene Foussard, Minkyu Kim, Danielle L. Swaney, Nevan J. Krogan,加州大学旧金山分校和J. David Gladstone Institutes;卡莉·a·赫林顿,加州大学旧金山分校。

头颈部肿瘤的蛋白网络图显示PIK3CA突变的药物敏感性
合作作者包括:Danielle L. Swaney, Margaret Soucheray, Kyumin Kim, Michael McGregor, Helene Foussard, John Von Dollen, Mehdi bouhadou, David Jimenez-Morales, Kirsten Obernier, Minkyu Kim, Nevan J. Krogan, UC San Francisco和J. David Gladstone Institutes;Dana J. Ramms, Zhiyong Wang, Jisoo Park, Yusuke Goto, Fan Zheng, Jason F. Kreisberg, J. Silvio Gutkind, Trey Ideker, UC San Diego;Neil Bhola, Yan Zeng, Kari A. Herrington, Rachel O 'Keefe, Nan Jin, Nathan K. VanLandingham, Daniel E. Johnson, Natalia Jura, Jennifer R. Grandis,加州大学旧金山分校。

乳腺癌的蛋白质相互作用图
共同作者包括:Minkyu Kim, Mehdi bouhadou, Kyumin Kim, Ajda Rojc, Maya Modak, Margaret Soucheray, Michael J. McGregor, Erica Stevenson, Beril Tutuncuoglu, Kuei-Ho Chen, Danielle L. Swaney, Nevan Krogan, UC San Francisco和J. David Gladstone Institutes;Jisoo Park, Fan Zheng, Jason F. Kreisberg, Trey Ideker,加州大学圣地亚哥分校;Patrick O 'Leary, Denise Wolf, Dominique Mitchell, Kari A. Herrington, Denise P. Muñoz, Morgan E. Diolaiti, John D. Gordan, Jean-Philippe Coppé, Laura van 't Veer, Alan Ashworth,加州大学旧金山分校;新泽西罗格斯癌症研究所的zeh Keong Foo和Xia Bing。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(U54CA209891, U54CA209988, U24CA184427, P41GM103504, R01HG009979, R01GM132322, R01DE026870, R01DE028289, R01CA247551, R01GM109176, R01GM143427, R01CA138804, R35CA231998, R50CA243885, F32CA239336, F32CA239333, 5f30ca236402 -02, K00CA212456, S10OD026929)。美国国家科学基金会(批准MCB-1651855),美国癌症协会(RSG-21-033-01-CSM), V基金会,BRCA基金会,玛莎和布鲁斯阿特沃特乳腺癌研究项目,通过UCSF海伦迪勒家庭综合癌症中心,乔治和朱迪马库斯精准医学创新奖,UCSF前列腺癌项目,贝尼奥夫前列腺癌研究项目,加州大学旧金山分校突破性生物医学研究项目部分由桑德勒基金会和加州大学旧金山分校研究资源基金资助。


Trey Ideker是Data4Cure公司的联合创始人,也是该公司的科学顾问委员会成员,并持有该公司的股权;他是Ideaya BioSciences, Inc.的科学顾问委员会成员,拥有股权,并从该公司获得赞助研究资金。J. Silvio Gutkind是Vividion, Oncoceutics Pharmaceuticals和Domain Pharmaceuticals的科学顾问董事会成员。加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策对这些安排的条款进行了审查和批准。Nevan Krogan的实验室获得了Vir生物技术和F. Hoffmann-La Roche的研究支持。Krogan与纽约西奈山伊坎医学院、Maze Therapeutics和Interline Therapeutics签订了咨询协议,是Tenaya Therapeutics的股东,并获得了Maze Therapeutics和Interline Therapeutics的股票。本文作者Laura van 't Veer是Agendia NV的联合创始人、股东和兼职员工。是SPARC、Bluestar、GenVivo、Earli、Cura、ProLynx和GSK的顾问;是Genentech和GLAdiator的科学顾问委员会成员;获得SPARC和阿斯利康的资助和研究支持; and holds patents on the use of PARP inhibitors held jointly with AstraZeneca, from which he has benefited financially and may do so in the future.


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