测量精子突变可能揭示未来儿童患自闭症的风险

文章内容

自闭症谱系障碍(ASD)的病因尚不完全清楚;研究人员认为遗传和环境都起着作用。在某些情况下，这种疾病与新创这种突变只出现在孩子身上，而不是遗传自父母的DNA。

在2019年12月23日发表的一项研究中自然医学,由加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员领导的一个国际科学家团队描述了一种测量仅在父亲精子中发现的致病突变的方法，为未来孩子的ASD风险提供了更准确的评估。

“每59名儿童中就有1名患有自闭症，我们知道很大一部分是由这些疾病引起的新创DNA突变，但我们仍然不知道这些突变会在何时何地发生，”联合资深作者乔纳森·塞巴特博士说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院神经精神疾病贝斯特分子基因组学中心的教授和主任。“通过我们的新研究，我们可以将其中一些突变追溯到父亲，我们可以直接评估这些相同的突变在未来孩子身上再次发生的风险。”

最近的研究表明基因破坏新创至少10%到30%的ASD病例涉及基因突变，基因突变的数量随着父亲怀孕时年龄的增加而增加。新创突变在父母的精子或卵子或受精过程中自发发生。当受精卵分裂时，突变就会出现在每个细胞中。现在的研究指出，男性精子是这些突变的一个特别重要的来源，这种突变在同一个家族中重复出现的几率通常估计为1%到3%。

“然而，这样的估计并不是基于对单个家庭风险的实际了解，而是基于一般人群的频率，”联合高级研究作者约瑟夫·格里森(Joseph Gleeson)说，他是加州大学圣地亚哥分校医学院神经科学Rady教授，Rady儿童基因组医学研究所神经科学研究主任。“当一个家庭第一次发生致病突变时，它在未来后代中再次发生的概率是未知的。因此，家庭必须做出一个有很大不确定性的决定。”

在他们的研究中，Gleeson, Sebat和同事们分析了8位已经有自闭症儿童的父亲的精子。他们的目标是寻找同一个人的细胞中存在多种基因不同的物质，这种现象被称为镶嵌现象。通过深度全基因组测序，他们发现后代中的变异只与父亲的精子相匹配。

“虽然医学教科书告诉我们，身体中的每个细胞都有一份相同的DNA副本，但这从根本上是不正确的。每当细胞分裂时，突变就会发生，所以体内没有两个细胞在基因上是相同的，”格里森实验室的助理项目科学家、第一作者马丁·布鲁斯博士说。

“马赛克可能导致癌症，也可能在体内消失。如果突变发生在发育早期，那么它将被体内的许多细胞共享。但如果突变只发生在精子中，那么它可以出现在未来的孩子身上，但不会给父亲带来任何疾病。”

研究人员确定，这些父亲的精子细胞中有高达15%的致病突变，这是无法通过血液样本等其他方法确定的信息。

格里森说:“我的实验室长期以来一直对了解儿童脑部疾病的起源，以及基因突变如何导致儿童疾病有兴趣。”“我们之前已经证明，儿童的镶嵌症会导致癫痫等疾病。在这里，我们表明，在考虑遗传咨询时，父母一方的嵌合体至少同样重要。”

研究人员说，如果发展成临床测试，父亲们可以研究他们的精子，以确定他们未来孩子复发的确切风险。这些方法可能也适用于还没有孩子，但想知道孩子患病风险的男性。

合著者包括:加州大学圣地亚哥分校的Danny Antaki、Morgan Kleiber、Oanh Hong、Madhusudan Gujral、William M. Brandler、Ileena Mitra和Melissa Gymrek;Renee D. George, Kiely N. James, Laurel L. Ball, Xiaoxu Yang, Sara A. Wirth, Jing Gu, Camila A. B. Garcia, Damir Musaev, An Nguyen, Jennifer McEvoy-Venneri和Evan Sticca，加州大学圣地亚哥分校霍华德休斯医学研究所和Rady儿童精神疾病基因组学研究所;Renatta Knox，加州大学圣地亚哥分校霍华德休斯医学研究所，Rady儿童精神疾病基因组学研究所和威尔康奈尔医学院;西班牙穆图阿德特拉萨大学医院的Martha Cristina Cancino Botello和jaaviera Uribe Fenner;Maria Cárcel Pérez, Maria Arranz和Amaia Hervás, Fundacio Docencia i Recerca Mutua Terrassa，西班牙;安德里亚·b·莫菲特、王子华，冷泉港;以及纽约大学医学院的Orrin Devinsky。

这项研究的资金部分来自EMBO长期奖学金(ALTF 174-2015)，欧洲委员会的玛丽居里行动(LTFCOFUND2013, GA-2013-609409)，奥地利科学基金Erwin Schrödinger奖学金(J 4197-B30)，美国国立卫生研究院(U01MH108898, R01NS083823, MH076431, MH113715)，西蒙斯基金会自闭症研究计划，霍华德休斯医学研究所，西尔弗曼家庭基金会和寻找治疗癫痫和癫痫的方法。

披露:Martin Breuss, Danny Antaki, Morgan Kleiber, Kiely N. James, William M. Brandler, Jonathan Sebat和Joseph Gleeson是一项临时专利(PCT Ref. No. No.)的发明者。SD2017-181-2PCT)由加州大学圣地亚哥分校提交，标题为“评估风险新创男性的突变。”