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新的遗传'CopyCatchers'检测生物体中的高效和精确的Crispr编辑

原则上的研究表明,基因可以在整个身体细胞中准确地编辑

加州大学的研究人员San Diego已经为使用基于CRISPR的技术的新型基因治疗奠定了基础。

在果蝇和人体细胞中工作,由UC San Diego Prodoctoral Scholar Zhiqian Li在生物科学教授的研究领导,Ethan Bier的实验室教授展示了新的DNA修复机制可以旨在解决衰弱疾病和受损细胞状况的影响。

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果实中的红色荧光探测器蛋白蝇揭示了实际复制实验(左)的检测,以及如何出现完美复制(右)。由于复印器元件复制,左侧面板中的荧光细胞也缺乏称为“苍白”的色素沉着基因的功能,这消除了浅基因的两份拷贝的功能。控制苍蝇在右侧面板中,其只有一份通过插入拷贝克(基因的一个功能拷贝)中断的苍白基因的一份拷贝,在整个身体中具有明亮的红细胞和正常的刷毛色素沉着。信贷:志倩李

科学家们开发了一种称为“拷贝师”的新型遗传传感器,其利用基于CRISPR的基因驱动技术,检测遗传元素在果蝇体内整体细胞中精确地复制遗传元素的情况。

详细信息在期刊中解释自然通信。

正在开发基因驱动技术以复制和分布在身体的生殖细胞(精子和卵)的生殖细胞中的所需特征,这允许这些性状在整个群体中传播 - 可能预防疟疾和强化农作物等昆虫矢量疾病的传播。对于人类健康应用,下一代CopyCatcher系统将测量人体不同细胞中这种完美复制的频率。由于该系统检测到果蝇中的复制率非常高,人体细胞中的类似成功将使科学家们在整个身体中做出所需的精确基因组,特别是在依赖该基因的功能进行正常健康的细胞中。

“这些研究提供了一种明确的原则证明,用于一种新型基因治疗方法,其中突变基因的一份拷贝可以从基因的部分完整的第二副本修复,”Bier,高级作者自然通信学习与科学总监塔塔遗传学研究所 - UC San Diego。“如果他们的父母是同一基因的两个不同突变的载体,则遗传情况发生这种设计的需要发生在遗传患者中。”

Bier说,在基因组内将突变基因固定突变基因的策略与当前基因治疗策略不同,其中基因的替代拷贝置于基因组中的不同部位并作为粗制性“贴片”。

“该方法恢复足够的基因活性以使患者通过跛行,”佩尔说。“在这些情况下,基因通常在细胞中被激活,在那里它们通常应该保持沉默,并且可能不会在他们应该的其他人中激活。”

如果精确的高效率体内在人体细胞中可以实现由果蝇中的分组器检测到的基因编辑,然后可以在人体细胞中实现各种遗传障碍,包括血液疾病,影响视觉或听力和患者的疾病,靶向特定器官,如肌肉营养不良,囊性纤维化(肺和肾脏)和先天性心脏缺陷。

“这种恢复形式的基因治疗将代表对现有方法的重大改进,其中基因的功能拷贝通常在身体的所有细胞中被激活,而是以异常的图案激活,”李说。

虽然研究人员在飞体(眼睛,表皮和胚胎细胞的不同组织中有效的三种基因中检测到在活性组织中的三种基因中的高效复制,但这种染色体将信息复制到另一条染色体的能力在人体细胞中效率较低(4-8研究人员发现,细胞的百分比)比苍蝇(在30-50%的细胞中)。然而,在使用CRISPR对一条染色体进行特异性切口的人体细胞中,研究人员严格地确定了其他染色体可用于修复导致遗传元素的损伤被精确地复制到切割位点。此外,改善苍蝇复制的措施也转化为增强人体细胞的复制,表明进一步研究可能会提高人类的效率体内遗传修复。

CopyCatchers是根据细胞有两种染色体拷贝的事实设计的。在其起始位置中,算法呈现非活动,防止其产生红色荧光探测器蛋白。然而,如果复印机恰好拷贝,则可以从其他染色体上拷贝,然后它可以自由地从原始元素上施加的约束,从而导致细胞变得荧光。在整个组织中标记的红色荧光细胞的分数是精确克切式编辑频率的定量指示。由于该男孩的细胞被认为是相对顽固的精确Crisprep编辑,因此令人惊讶的是,常规传记者揭示整个身体中细胞的意外潜力,例如在眼睛和表皮中。

在下一系列计划实验李和贝尔实验室中的同事将使用副本和相关系统来进一步优化纠正编辑的效率和开发人类疾病的模型系统,以提高该技术对基因治疗应用的功效。

该研究的共同作者包括:Zhiqian Li,Nimi Marcel,Sushil Devkota,Ankush Auradkar,Stephen Hedrick,Valentino Gantz和Ethan Bier。

该研究得到了国家卫生研究院(Grant R01 GM117321)资助的,这是一个Paul G. Allen Frientiers集团杰出的调查人员奖和来自印度Tata Corts的礼物到Tigs-UC San Diego和Tigs-India。

笔记:Bier对他共同创立的两家公司有股权:Synbal Inc.和Agragene,Inc。,可能会受益于研究结果。他还涉及同学的董事会和两家公司的科学顾问委员会。


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