在中国武汉首例COVID-19病例出现前几个月，新型冠状病毒未被发现

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利用分子测年工具和流行病学模拟，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员，以及亚利桑那大学和Illumina公司的同事估计，在2019年12月下旬中国武汉发现第一例COVID-19人类病例之前，SARS-CoV-2病毒可能在未被发现的情况下传播了最多两个月。

文章发表在2021年3月18日的在线期刊上科学他们还指出，他们的模拟表明，变异病毒在超过四分之三的时间内自然死亡，而不会引起流行病。

加州大学圣地亚哥分校医学院传染病与全球公共卫生学系副教授、资深作者Joel O. Wertheim博士说:“我们的研究旨在回答新冠病毒在被发现之前在中国传播了多长时间的问题。”

“为了回答这个问题，我们结合了三个重要信息:对封锁前SARS-CoV-2如何在武汉传播的详细了解，病毒在中国的遗传多样性，以及中国最早的COVID-19病例的报告。通过结合这些不同的证据，我们能够将2019年10月中旬定为SARS-CoV-2开始在湖北省传播的上限。”

2019年12月底，中国中部湖北省武汉市首次报告了COVID-19病例。病毒迅速蔓延到湖北以外地区。中国当局封锁了该地区，并在全国范围内实施了缓解措施。到2020年4月，病毒的本地传播得到控制，但到那时，COVID-19大流行，有100多个国家报告了病例。

SARS-CoV-2是一种人畜共患冠状病毒，据信已从一种未知的动物宿主传播给人类。根据对COVID-19早期诊断病例的调查，人们做出了大量努力，以确定病毒首次开始在人类之间传播的时间。第一批病例——以及最早测序的SARS-CoV-2基因组——与华南海鲜批发市场有关，但研究作者说，该市场集群不太可能标志着大流行的开始，因为最早记录的COVID-19病例与该市场无关。

地方报纸报道显示，湖北的COVID-19诊断至少可以追溯到2019年11月17日，这表明在中国当局制定公共卫生措施时，病毒已经在积极传播。

在这项新研究中，研究人员使用分子钟进化分析来试图锁定第一例SARS-CoV-2病例发生的时间。“分子钟”指的是一种技术，该技术利用基因突变率来推断两种或两种以上生命形式何时分化——在本研究中，该技术指的是SARS-CoV-2所有变体的共同祖先存在的时间，该研究估计最早可追溯到2019年11月中旬。

最近共同祖先的分子年代测定常被认为是新发疾病的指示病例的同义词。然而，合著者、亚利桑那大学生态学和进化生物学教授迈克尔·沃罗贝博士说:“可以想象，指数病例可能早于共同祖先——实际暴发的第一例可能发生在估计的共同祖先之前几天、几周甚至几个月。确定‘系统发育融合’的长度是我们研究的核心。”

基于这项工作，研究人员估计，截至2019年11月4日，中国SARS-CoV-2感染人数中位数不到1人。13天后，只有4人，2019年12月1日只有9人。武汉第一例后来被确诊为COVID-19的住院病例发生在12月中旬。

研究作者使用各种分析工具来模拟SARS-CoV-2病毒在最初爆发和大流行早期的行为，当时它在很大程度上是一个未知的实体，公共卫生威胁的范围尚未完全认识到。

这些工具包括基于病毒的已知生物学，如其传播性和其他因素的流行模拟，由研究合著者Niema Moshiri博士开发，他是加州大学圣地亚哥分校计算机科学与工程系的助理教学教授。在这些模拟中，只有29.7%的病毒能够产生自我维持的流行病。在另外的70.3%中，这种病毒感染的人相对较少，然后就消失了。失败的流行病平均仅在首个病例出现8天后结束。

韦特海姆说:“通常情况下，科学家们利用病毒的遗传多样性来获得病毒开始传播的时间。”“我们的研究在这种方法的基础上增加了一个关键的层面，建模了病毒在产生所观察到的遗传多样性之前可以传播多长时间。

“我们的方法产生了一些令人惊讶的结果。我们发现超过三分之二的我们试图模拟的传染病都灭绝了。这意味着，如果我们能回到过去，将2019年重复100次，三次中有两次，COVID-19将自行消亡，而不会引发大流行。这一发现支持了人类不断受到人畜共患病原体轰炸的观点。”

韦特海姆指出，即使2019年秋季SARS-CoV-2在中国传播，研究人员的模型表明，至少在当年12月之前，它的传播水平都很低。

韦特海姆说:“鉴于此，很难将中国的低水平病毒与欧洲和美国同时声称的感染相一致。”“当时我对中国以外的COVID-19说法持怀疑态度。”

作者写道，最初的SARS-CoV-2菌株之所以成为流行病，是因为它广泛分散，有利于持久性，而且它在更容易传播的城市地区蓬勃发展。在人口密度较低的农村社区模拟的流行病中，流行病在94.5%至99.6%的时间内消失了。

自那以后，该病毒发生了多次突变，其中一些变体变得更具传染性。

韦特海姆说:“大流行监测没有为SARS-CoV-2这样的病毒做好准备。“我们一直在寻找下一个SARS或中东呼吸综合征，它们的死亡率很高，但事后来看，我们看到一种死亡率不高、传染性很强的病毒也能让世界陷入低迷。”

合著者包括:加州大学圣地亚哥分校的Jonathan Pekar;Konrad Scheffler, Illumina, Inc.。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院(资助AI135992、AI136056、T15LM011271)、谷歌云COVID-19研究学分计划、大卫和露西尔·帕卡德基金会、亚利桑那大学和国家科学基金会(资助2028040)。