新型药物预防淀粉样斑块，这是阿尔茨海默病的标志

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淀粉样斑块是阿尔茨海默病(AD)的病理特征——错误折叠的蛋白质团块积聚在大脑中，破坏和杀死神经元，导致进行性认知障碍，这是广泛的神经疾病的特征。

在一项新的研究中，发表于2021年3月2日实验医学杂志(JEM)美国加州大学圣地亚哥分校医学院、麻省总医院等机构的研究人员发现了一种新药，可以通过调节而不是抑制一种参与淀粉样斑块形成的关键酶来预防AD。

在对啮齿动物和猴子进行的研究中，研究人员报告说，这种药物被发现是安全有效的，为可能的人类临床试验铺平了道路。

加州大学圣地亚哥医学院神经科学系教授、资深作者史蒂文·l·瓦格纳博士说:“阿尔茨海默病是一种非常复杂和多方面的疾病，到目前为止，还没有有效的治疗方法，更不用说预防了。”“我们的研究结果提出了一种潜在的治疗方法，可能会预防AD的一个关键因素。”

淀粉样斑块由称为淀粉样β (Aβ)肽的小蛋白质片段组成。这些肽是由β-分泌酶和γ-分泌酶产生的，它们依次裂解神经元表面的一种称为淀粉样前体蛋白的蛋白质，释放出不同长度的a β片段。其中一些片段，如Aβ42，特别容易形成斑块，在突变的患者中，它们的产量增加，使他们容易患早发性AD。

人们曾多次尝试使用抑制β-secretase或γ-secretase的药物来治疗或预防AD，但许多这些药物已被证明对人体具有剧毒或不安全，可能是因为β-secretase和γ-secretase需要在大脑和其他器官中切割额外的蛋白质。

相反，Wagner和同事研究了γ-分泌酶调节剂(GSMs)的治疗潜力，这种药物不是抑制γ-分泌酶，而是稍微改变其活性，使其产生更少的Aβ肽，这些肽易于形成斑块，同时继续切割其他蛋白质靶点。

“GSMs能够减轻与γ-分泌酶抑制剂相关的基于机制的毒性，”Wagner说。

在新的JEM研究中，研究人员创造了一种新的GSM，并在小鼠、大鼠和猕猴身上进行了测试。他们发现，重复低剂量的GSM可以消除小鼠和大鼠体内Aβ42的产生，而不会引起任何毒副作用。该药物对猕猴也安全有效，可将Aβ42水平降低70%。

新型GSM随后在早发性AD小鼠模型中进行测试，在动物开始形成淀粉样斑块之前或之后不久进行治疗。在这两种情况下，新型GSM减少了斑块形成和斑块相关炎症，这被认为有助于疾病的发展。

作者写道，这些发现表明，新型GSM可以预防性地用于预防AD，无论是在基因突变增加AD易感性的患者，还是在通过脑部扫描检测到淀粉样斑块的病例中。

“在这项研究中，我们从药理学上描述了一种有效的GSM，基于它的临床前属性，它似乎等于或超过了任何先前测试过的GSM的效力，”合著者Rudolph Tanzi博士说，他是哈佛医学院神经学教授和马萨诸塞州总医院遗传与衰老研究部门的主任。

“未来的临床试验将确定这种有前景的GSM对人类是否安全，并可用于有效治疗或预防阿尔茨海默病。”

估计有500万美国人患有阿尔茨海默症。根据美国疾病控制中心(Centers for Disease Control)的数据，65岁以上的老年痴呆症患者数量每五年翻一番，到2060年，美国老年痴呆症患者总数预计将增加近两倍，达到1400万。目前还没有已知的治愈方法，只能对症治疗。

合著者包括:Kevin D. Rynearson, Olga Prikhodko, Yuhuan Xie, Phuong Nguyen, Mariko Sawa, Ann Becker, Brian Spencer, Jazmin Florio, Michael Mante, Bahar Salehi, Carlos Arias, Douglas Galasko和William C. Mobley，都来自加州大学圣地亚哥分校;Robert A. Rissman和Brian P. Head，加州大学圣地亚哥分校和圣地亚哥医疗保健系统退伍军人事务;Moorthi Ponnusamy和Gopal Thinakaran，南佛罗里达大学;张灿，马萨诸塞州总医院;圣地亚哥医疗保健系统退伍军人事务部的Brenda Hug;Graham Johnson, NuPharmAdvise，新罕布什尔州;Jiunn H. Lin, Biopharm咨询合伙人，宾夕法尼亚州;Steven K. Duddy，综合非临床开发解决方案。

这项研究的资金部分来自于治愈阿尔茨海默氏症基金，国家神经交流障碍和中风研究所，国家老龄化研究所，NIH/NINDS蓝图(资助NS 074501, U01AG048986, RO1AG055523, RO1AG056061)和DH Chen基金会。