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难治乳腺癌的潜在药物靶点:rna结合蛋白

利用人类细胞系和小鼠肿瘤的研究提供了早期证据,表明抑制rna结合蛋白(此前被忽视的分子家族)可能为治疗某些癌症提供一种新方法

在癌症研究中,一个共同的目标是找到一些关于癌细胞的东西——某种分子——驱动它们生存的能力,并确定是否可以用药物抑制这种分子,阻止肿瘤的生长。更妙的是,这种分子并不存在于健康的细胞中,所以这种新疗法不会触及它们。

这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很多进展。目前的一些癌症治疗方法抑制过度活跃的酶,使细胞增殖、扩散并超越正常水平存活。挑战在于,许多已知的致癌分子是“不可用药的”,这意味着它们的类型、形状或位置禁止药物与它们结合。

乳腺癌细胞

左侧显示三阴性乳腺癌细胞。如果没有rna结合蛋白YTHDF2(右),存活的癌细胞就会减少。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索rna结合蛋白的治疗潜力,这是一个相对未被开发的癌症驱动分子家族。在基因(DNA)被转录成RNA后,这些蛋白质提供了额外的细胞控制层,决定哪些RNA拷贝被翻译成其他蛋白质,哪些不被翻译成其他蛋白质。与许多控制细胞生长的分子系统一样,rna结合蛋白在功能失常时也会促进肿瘤的发展。

在他们于2021年7月2日发表的最新研究中分子细胞加州大学圣地亚哥分校医学院的研究小组在人类细胞和小鼠模型中发现,rna结合蛋白代表了一类新的癌症药物靶点,包括三阴性乳腺癌,这是一种特别难以治疗的癌症,因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。

其中一种rna结合蛋白尤为突出:YTHDF2。当研究人员从人类三阴性乳腺肿瘤移植到小鼠体内的基因中去除YTHDF2时,肿瘤体积缩小了约10倍。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞和分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很高兴看到,rna结合蛋白看起来可能成为一类新的癌症药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下它们是否容易用药,但我们已经建立了一个坚实的框架,开始探索它们。”

杨和他实验室的研究生杰克琳·爱因斯坦博士领导了这项研究。爱因斯坦将加入一家从实验室分离出来的初创公司,以探索YTHDF2的药物性。

杨的团队长期以来一直在研究rna结合蛋白在许多其他疾病中的作用。例如,2016年,他们发现其中一种蛋白质发生了突变导致肌萎缩性侧索硬化症通过扰乱关键的手机通讯系统。

为了开始探索作为抗癌药物靶点的rna结合蛋白,研究人员转向了一种被称为合成致死的古老哲学。在这种组合拳方法中,他们从人类乳腺细胞开始,通过工程技术过度产生另一种众所周知的致癌分子,并寻找这些细胞的额外弱点。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术,系统地逐个沉默这些癌细胞中的rna结合蛋白。他们发现了57种rna结合蛋白,当它们受到抑制时,会杀死已知的极度活跃的癌症驱动细胞。这种合成致死方法的优势在于,治疗不应触及正常细胞,因为它们不会产生致癌分子。在这57个rna结合蛋白中,YTHDF2最有希望。

Yeo的团队也在最近开发了一种新的实验室技术名为“apobeck - mediated Profiling (STAMP)的目标测量”(survesurvetargets by apobeck - mediated Profiling,简称STAMP),这让他们能够测量以前基本上不可见的东西:RNA结合蛋白如何与单个细胞内的RNA分子相互作用。

研究人员在这项研究中使用了STAMP,详细观察了在没有YTHDF2的情况下,构成乳腺肿瘤的各种细胞的行为。该方法揭示了ythdf2缺陷的癌细胞是通过应激诱导的凋亡而死亡的,这是一种精心控制的细胞自我毁灭机制。细胞凋亡的作用应该是关闭功能失常的细胞,这样肿瘤就不会产生,但它并不总是起作用。通过移除YTHDF2,他们设法重新激活了这个细胞死亡信号。

为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性,研究人员设计了小鼠,使其成年体的每个细胞中都缺乏YTHDF2,而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些小鼠看起来完全正常——不仅没有肿瘤,体重和行为也没有变化。

爱因斯坦说:“这些健康的小鼠告诉我们,靶向YTHDF2的潜在疗法可能会产生最小的副作用。”

该研究的共同作者还包括:Mark Perelis, Isaac A. Chaim, Julia K. Nussbacher, Alexandra T. Tankka, Brian A. Yee, Assael A. Madrigal, Archana Shankar,他们都在加州大学圣地亚哥分校;Jitendra K. Meena, Heyuan Li, Nicholas J. Neill, Siddhartha Tyagi, Thomas F. Westbrook,都在贝勒医学院。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(拨款HG009889, HG004659, AI123202, AI132122, F31CA217173, F32HL143978, P50GM085764, U54CA209891, K12GM068524, U01CA214125, 1R01CA215226,和1R01CA215452), Susan G. Komen PDF基础/转化和临床资助计划(PDF17487931),国防部(1W81XWH-18-1-0573),麦克奈尔医学研究所,英国癌症研究大挑战,马克癌症研究基金会(C5470/A27144)。

披露:Gene Yeo和Jaclyn Einstein是加州大学圣地亚哥分校一项与这项工作相关的专利披露的发明者。Yeo是Locanabio和Eclipse BioInnovations的联合创始人、董事会成员、科学顾问委员会的股权持有人和付费顾问。杨荣文是新加坡国立大学的客座教授。加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策对这些安排的条款进行了审查和批准。


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