难治乳腺癌的潜在药物靶点:rna结合蛋白

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在癌症研究中，一个共同的目标是找到一些关于癌细胞的东西——某种分子——驱动它们的生存能力，并确定这种分子是否可以被药物抑制，阻止肿瘤生长。更妙的是，这种分子并不存在于健康细胞中，因此新疗法不会影响健康细胞。

这种被称为分子靶向癌症治疗的方法已经取得了很大的进展。目前的一些癌症治疗方法抑制过度活跃的酶，使细胞增殖、扩散和存活超过正常水平。挑战在于，许多已知的致癌分子是“不可药物的”，这意味着它们的类型、形状或位置禁止药物与它们结合。

左侧显示的是三阴性乳腺癌细胞。如果没有rna结合蛋白YTHDF2(右)，存活的癌细胞就更少。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员目前正在探索rna结合蛋白的治疗潜力，这是一种相对尚未开发的癌症驱动分子家族。在基因(DNA)被转录成RNA后，这些蛋白质提供了额外的细胞控制层，决定哪些RNA副本被翻译成其他蛋白质，哪些不能。像许多控制细胞生长的分子系统一样，当rna结合蛋白发生故障时，它们可以促进肿瘤的发展。

在他们最新的研究中，发表于2021年7月2日分子细胞加州大学圣地亚哥分校医学院的研究小组在人类细胞和小鼠模型中发现，rna结合蛋白代表了一种新的癌症药物靶点，包括三阴性乳腺癌，这是一种特别难以治疗的癌症，因为它缺乏大多数其他分子药物靶点。

其中一种rna结合蛋白尤为突出:YTHDF2。当研究人员从移植到小鼠体内的人类三阴性乳腺肿瘤中遗传去除YTHDF2后，肿瘤体积缩小了约10倍。

加州大学圣地亚哥分校医学院细胞与分子医学教授、资深作者Gene Yeo博士说:“我们很兴奋，rna结合蛋白看起来可能成为治疗癌症的新药物靶点。”“我们还不确定在这种情况下，它们有多容易被药物化，但我们已经建立了一个坚实的框架，开始探索它们。”

杨和他实验室的研究生杰克琳·爱因斯坦博士一起领导了这项研究。爱因斯坦将加入一家从实验室分离出来的初创公司，以探索YTHDF2的药物作用。

Yeo的团队长期以来一直在研究rna结合蛋白在其他一些疾病中的作用。例如，在2016年，他们发现了其中一种蛋白质的突变导致渐冻症通过扰乱关键的手机信息系统。

为了开始探索rna结合蛋白作为癌症药物靶点，研究人员转向了一种被称为合成致命性的古老哲学。在这种组合拳的方法中，他们从经过改造的人类乳腺细胞开始，这些细胞会过度产生另一种众所周知的致癌分子，并寻找这些细胞特有的其他弱点。

研究人员使用CRISPR基因编辑技术系统地一个接一个地沉默这些癌细胞中的rna结合蛋白。他们发现了57种rna结合蛋白，当它们被抑制时，就会用已知的过度活跃的癌症驱动因素杀死癌细胞。这种合成致死方法的优势在于，正常细胞不会产生致癌分子，因此不受治疗的影响。在这57个rna结合蛋白中，YTHDF2似乎最有希望。

杨的团队也在最近开发了一种新的实验室技术被称为通过apobeck介导的分析(STAMP)来测量目标，这使他们能够测量以前基本上不可见的东西:RNA结合蛋白如何与单个细胞内的RNA分子相互作用。

研究人员在这项研究中使用STAMP来详细了解在没有YTHDF2的情况下，构成乳腺肿瘤的各种细胞是如何表现的。该方法揭示了缺乏ythdf2的癌细胞死于应激诱导的凋亡，这是一种被仔细控制的细胞自我毁灭机制。细胞凋亡被认为可以关闭功能失常的细胞，这样肿瘤就不会产生，但它并不总是有效。通过移除YTHDF2，他们成功地重新激活了这种细胞死亡信号。

为了测试通过抑制YTHDF2来治疗癌症的安全性，研究人员改造了成年体内每个细胞中都缺乏YTHDF2的小鼠，而不仅仅是移植的乳腺癌细胞。这些老鼠看起来完全正常——它们不仅没有肿瘤，体重和行为也没有变化。

爱因斯坦说:“那些健康的老鼠告诉我们，针对YTHDF2的潜在疗法可能会产生最小的副作用。”

该研究的合著者还包括:Mark Perelis, Isaac A. Chaim, Julia K. Nussbacher, Alexandra T. Tankka, Brian A. Yee, Assael A. Madrigal, Archana Shankar，都来自加州大学圣地亚哥分校;Jitendra K. Meena, Heyuan Li, Nicholas J. Neill, Siddhartha Tyagi, Thomas F. Westbrook，都来自贝勒医学院。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院(资助HG009889, HG004659, AI123202, AI132122, F31CA217173, F32HL143978, P50GM085764, U54CA209891, K12GM068524, U01CA214125, 1R01CA215226，和1R01CA215452)，苏珊G.科曼PDF基础/转化和临床资助计划(PDF17487931)，国防部(1w81xw -18-1-0573)，麦克尼尔医学研究所，英国癌症研究大挑战，和马克癌症研究基金会(C5470/A27144)。

披露:Gene Yeo和Jaclyn Einstein是加州大学圣地亚哥分校与这项工作相关的专利披露的发明者。Yeo是Locanabio和Eclipse BioInnovations的联合创始人、董事会成员、科学顾问委员会的股东和有偿顾问。杨荣文是新加坡国立大学的客座教授。这些协议的条款已经由加州大学圣地亚哥分校根据其利益冲突政策进行了审查和批准。