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精准医学识别头颈部癌症的关键复发突变

加州大学圣地亚哥分校的一项研究表明,突变的HRAS是一个关键的致癌基因,而且它是一个可药物化的靶点

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头颈部癌症是全球癌症相关死亡的主要原因之一,而鳞状细胞癌(HNSCC)占这些病例的大多数。在一项基于临床前研究并于2020年7月29日发表的新研究中分子癌症疗法加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心的研究人员报告称,一种名为tipifarnib的候选研究药物在治疗HRAS基因突变的HNSCC肿瘤方面表现出了希望。

这些发现对HRAS基因有了新的认识,HRAS基因是RAS基因家族的一员,该基因产生的蛋白质调节多种细胞过程,包括生长、运动和分化。在4%到8%的HNSCC肿瘤中,HRAS基因发生了突变。

西尔维奥·古特金德

西尔维奥·古特金德博士,加州大学圣地亚哥摩尔癌症中心杰出药理学教授和基础科学副主任。

“这项临床前研究有可能扩展到整个HNSCC患者群体,他们的总生存率在复发或转移性疾病中受到限制,现有的治疗方案远不是最佳的,有效率大约为10%到20%,”高级合著者J. Silvio Gutkind博士说,他是加州大学圣地亚哥分校摩尔斯癌症中心的杰出药理学教授和基础科学副主任。

“这些临床前研究结果支持了这样一种观点,即HRAS通过蒂法尼抑制一种关键酶,在HNSCC中代表一种可药物化的致癌基因。对于携带HRAS突变的hnscc来说,这是一种精确的治疗选择。”

蒂法尼布是法尼基转移酶的选择性抑制剂,法尼基转移酶在将一些RAS家族蛋白质锚定在细胞膜上起着关键作用。与KRAS和NRAS基因突变不同,HRAS依赖于法尼基转移酶活性来发挥功能,这提供了一种使用具有广泛临床经验的特征良好的药物间接靶向致癌RAS亚型的方法。

在这项研究中,加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现,含有HRAS突变的细胞系和患者来源的HNSCC模型对蒂法尼布高度敏感,作者说,迄今为止,这在复发或难治性HRAS突变的HNSCC患者中表现出令人鼓舞的初步临床活性。

目前,位于圣地亚哥的生物制药公司库拉肿瘤公司正在进行一项研究全国临床试验评估蒂法尼在伴有HRAS突变的头颈部癌症中的安全性和有效性。库那的员工是这篇新论文的共同作者。加州大学圣地亚哥分校不参与这项试验。

研究作者写道,用替法尼治疗对hras突变的HNSCC肿瘤的生物学有多方面的影响,减少致癌信号和增殖,同时增加凋亡(细胞死亡),阻断血管生成(肿瘤中新血管的发育),并推动肿瘤的鳞状分化。

头颈癌每年在全世界约有65万例病例和33万例死亡。根据Cancer.Net的数据,在美国,头颈部癌症约占所有癌症的4%,每年约有65630人被诊断出患有头颈部癌症,其中三分之二是男性,有14500人死亡。

这项研究的共同作者包括:Mara Gilardi, Zhiyong Wang, Marco Proietto, Anastasia Chillà, Yusuke Goto, Alfredo A. Molinolo和Napoleone Ferrara,都在加州大学圣地亚哥分校;Sanford Research的Juan Luis Calleja-Valera;Marco Vanoni,米兰比可卡大学;Matthew R. Janes, Kumquat生物科学公司;Zbigniew Mikulski,拉霍亚免疫研究所;以及库拉肿瘤公司的Antonio Gualberto。

这项研究的资金部分来自美国国立牙科和颅面研究所(资助1R01DE026870),美国国立卫生研究院(资助S10OD021831)和意大利癌症研究基金会。

披露:Matthew Janes是Kumquat Biosciences的员工和股东。Antonio Gualberto和Francis Burrows是库拉肿瘤公司的员工和股东。J. Silvo Gutkind是Oncoceutics, Domain Therapeutics和Vividion的顾问委员会成员。Ferrara是Theia Therapeutics的联合创始人,任职于董事会并拥有股权。

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