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心脏和流感药物可以帮助身体对抗败血症

较高的血小板计数与葡萄球菌脓毒症患者更好的预后有关;用于保护血小板的药物改善了败血性小鼠的存活率

尽管抗生素和医院重症监护不断改善,但葡萄球菌败血症——一种由金黄色葡萄球菌细菌——仍然会导致20%到30%的患者患上严重疾病或死亡。

加州大学圣地亚哥分校(University of California San Diego)的研究人员不想继续用更多的抗生素来解决这个问题,而是想要促进等式的另一边:病人自身的免疫系统。

该研究小组最近发现了葡萄球菌和血小板之间发生的一场战斗。血小板是一种血细胞,它的作用是凝固,而不是免疫防御。他们发现,在一些败血症病例中,细菌胜出,血小板水平骤降。血小板较少的患者比血小板计数较高的患者更有可能死于葡萄球菌脓毒症。

研究人员还确定了两种由美国食品和药物管理局(FDA)批准用于其他用途的现有处方药物,可以保护血小板,并提高葡萄球菌脓毒症小鼠模型的存活率。这两种改换用途的药物分别是替格瑞洛(Brilinta)和奥司他韦(Tamiflu)。替格瑞洛是一种血液稀释剂,通常用于预防心脏病复发,奥司他韦则用于治疗流感。

该研究发表于2021年3月24日科学转化医学

”在很多情况下,我们给这些病人的抗生素应该能够杀死细菌,根据实验室测试,然而大量的病人不是拉,”维克多Nizet资深作者说,医学博士,加州大学圣地亚哥医学院特聘教授和Skaggs药学和制药科学学院。“如果我们可以通过武装或保护免疫系统,将葡萄球菌败血症的死亡率降低10%或20%,我们可能会拯救更多的生命,而不是发现一种可能仍无法治愈病情最严重的患者的新抗生素。”

血小板

左:人类血小板被金黄色葡萄球菌细菌(圈)。右图:随着血液稀释剂替格瑞洛的加入,人类血小板(更大的斑点)被保护免受伤害金黄色葡萄球菌(小圆圈)。

这项研究从49名威斯康星大学的葡萄球菌脓毒症患者开始。研究小组收集了患者的血液、细菌样本以及人口统计学和健康信息。令他们惊讶的是,与患者预后相关的并不是白细胞计数(免疫细胞),而是血小板计数。血小板计数低,在本例中定义为小于100,000 / mm3.与葡萄球菌脓毒症死亡风险增加相关。大约31%的低血小板计数患者死于感染,相比之下,血小板高于阈值的患者只有不到6%的死亡。

在实验室实验中,研究人员发现了可能发生的情况:血小板分泌抗菌肽,帮助免疫系统摧毁葡萄球菌。与此同时,葡萄球菌会释放一种对血小板有害的α毒素。除了在血小板上戳洞外,这种细菌的α毒素还能使血细胞产生一种酶,这种酶可以去除修饰自身表面的糖分子。血小板的新外观被肝脏中另一种叫做阿什韦尔-莫雷尔受体的分子识别出来,这种受体能将“秃顶”的血小板排除在血液循环之外。

一旦Nizet和团队的想法可能会发生在患者不太可能生存金黄色葡萄球菌败血症,他们转向疾病小鼠模型的方法来提示他们所谓的“toxin-platelet-receptor”的平衡轴在有利于人类的病人。

研究人员测试了几种已知对人体安全且对血小板有效的药物。他们测试的大多数药物都没有效果,但有两种药物有很大的不同。替格瑞洛可以阻断葡萄球菌的α毒素,这样它就不会伤害血小板或刺激其去糖酶。奥司他韦可以抑制血小板的糖清除酶,这样即使周围有葡萄球菌的α毒素,细胞也不会脱落,也不会被肝脏清除。

用替格瑞洛或奥司他韦治疗葡萄球菌脓毒症的小鼠保持了更多的血小板,血液中的细菌更少。最终,大约60%接受治疗的老鼠在感染后10天存活,而未接受治疗的老鼠只有20%存活。

这些药物的副作用可能包括恶心、腹泻和流鼻血,而替格瑞洛可能导致无法控制的出血。Nizet说,虽然专门设计新的临床试验来测试药物对葡萄球菌脓毒症患者的安全性和有效性是理想的,但对于制药公司来说,用一种已经盈利的药物进行这样的试验几乎没有经济激励。

不过,将市面上可用的药物重新利用仍有许多优势。

“发现一种新药非常昂贵,需要很多、很多年的时间,”尼泽特说,他也是加州大学圣地亚哥分校(UC San Diego)“阻止耐抗生素微生物合作”(Collaborative to Halt Antibiotic-Resistant Microbes, CHARM)项目的负责人。“但如果我们看看我们已经拥有的东西,我们已经知道哪些是安全的,我们可能会发现很多机会来改善病人的治疗结果。”

脓毒症可以由几种细菌引起,除了葡萄球菌,包括酿脓链球菌克雷伯氏菌大肠杆菌铜绿假单胞菌.根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and Prevention)的数据,每年美国至少有170万成年人患上败血症,近27万人因此死亡。在医院死亡的病人中,有三分之一患有败血症。它是所有疾病中最昂贵的一种——例如,2013年,美国卫生与公众服务部报告称,败血症管理在医院的费用总计超过240亿美元,占美国医院总费用的13%。

该研究的共同作者包括:Josh Sun, Satoshi Uchiyama, Joshua Olson, Ingrid Cornax, Nao Ando, Yohei Kohno, May M. T. Kyaw, Bernice Aguilar, Nina M. Haste, George Sakoulas, UC San Diego;Yosuke Morodomi, Sachiko Kanaji, Taisuke Kanaji, Scripps Research;沃伦·e·罗斯(Warren E. Rose),威斯康星大学;以及加州大学圣巴巴拉分校和桑福德伯纳姆普雷比医学发现研究所的Jamey D. Marth。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(HL125352, HL107150, HL131474, AI124326, HD090259, AI13262和OD017863)和加州大学圣地亚哥分校的药学/博士项目。

披露:沃伦·罗斯收到了梅林塔的演讲酬金,与当前的研究无关。George Sakoulas曾为与当前研究无关的Allergan、Paratek和Octapharma咨询。Victor Nizet曾为Cellics Therapeutics、stauus、Vaxcyte、Clarametyx Biosciences、SNIPR Biome、Boehringer Ingelheim和Iogen等与当前研究无关的公司提供咨询。


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