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研究人员发现隐藏的SARS-CoV-2“门”打开,允许新冠病毒感染

超级计算衍生的电影揭示了棘突蛋白上欺骗性糖衣的细节,为阻止细胞进入和感染提供了新的可能性

聚糖门打开:超级计算驱动的模拟描绘了聚糖N343(洋红色)作为一个分子撬杆,从“下”到“上”的位置撬开SARS-CoV-2峰的受体结合域,或RBD(青色)。资料来源:Terra Sztain, Surl-Hee Ahn, Lorenzo Casalino (Amaro Lab, UC San Diego)。

自COVID - 19大流行初期以来,科学家们一直在积极探索严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)进入并感染健康人类细胞的机制的秘密。

在大流行早期,加州大学圣地亚哥分校的计算生物物理化学家Rommie Amaro帮助开发了SARS-CoV-2刺突蛋白的详细可视化,该蛋白能有效地附着在我们的细胞受体上。

现在,阿玛罗和她来自加州大学圣地亚哥分校、匹兹堡大学、德克萨斯大学奥斯汀分校、哥伦比亚大学和威斯康辛大学密尔沃基分校的研究同事们已经发现了多糖(构成刺突蛋白边缘的糖残基分子)是如何作为感染通道的。

发表于8月19日的《华尔街日报》自然化学一项由Amaro领导的研究,匹兹堡大学的共同高级作者Lillian Chong,第一作者和加州大学圣地亚哥分校研究生Terra Sztain,以及共同第一作者和加州大学圣地亚哥分校博士后学者Surl-Hee Ahn,描述了聚糖“门”的发现,打开了允许SARS-CoV-2进入。

化学和生物化学教授、这项新研究的资深作者阿马罗说:“我们基本上弄清了棘突是如何打开和感染的。”。“我们解开了尖峰如何感染细胞的一个重要秘密。没有这道门,病毒基本上无法感染。”

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Rommie Amaro

Amaro认为,该研究小组的“门”发现为对抗SARS-CoV-2感染的新疗法开辟了潜在的途径。如果多糖门可以在药理学上锁定在关闭的位置,那么病毒就可以有效地防止打开进入和感染。

尖刺表面的聚糖涂层有助于欺骗人体免疫系统,因为它看起来不过是一种糖残留物。先前对这些结构进行成像的技术描绘了处于静态开放或封闭位置的聚糖,这一技术最初并没有引起科学家们的多大兴趣。然后,超级计算机模拟允许研究人员开发动态电影,揭示聚糖门从一个位置激活到另一个位置,提供了一个前所未有的感染故事。

阿马罗说:“事实上,我们能够观看开幕式和闭幕式。”。“这是一个非常酷的东西,这些模拟让你能够看到非常详细的电影。当你观看它们时,你会意识到你看到了一些我们本来会忽略的东西。你只看封闭的结构,然后看开放的结构,它看起来没有什么特别的。它只是因为我们拍摄了整个过程的电影,你实际上看到它在做它的事情。”

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聚糖门打开:超级计算驱动的模拟描绘了聚糖N343(洋红色)作为一个分子撬杆,从“下”到“上”的位置撬开SARS-CoV-2峰的受体结合域,或RBD(青色)。资料来源:Terra Sztain, Surl-Hee Ahn, Lorenzo Casalino (Amaro Lab, UC San Diego)。

Chong说:“按照标准技术,模拟这个开放过程需要数年时间,但有了我实验室的‘加权集成’高级模拟工具,我们只需要45天就能捕捉到这个过程。”

计算密集型模拟首先在加利福尼亚大学圣地亚哥分校的圣地亚哥超级计算机中心的Comet上运行,随后在德克萨斯大学奥斯汀分校的德克萨斯高级计算中心(TACC)的Longhorn上运行。这种计算能力为研究人员从300多个角度提供了棘突蛋白受体结合域(RBD)的原子级视图。研究显示,聚糖“N343”是将RBD从“向下”位置撬到“向上”位置的关键,从而允许接触宿主细胞的ACE2受体。研究人员将N343聚糖激活描述为类似于“分子撬棍”机制。

德克萨斯大学奥斯汀分校分子生物科学副教授杰森·麦克莱伦和他的团队创造了刺突蛋白的变体,并测试了聚糖门的缺失如何影响RBD的打开能力。

麦克莱伦说:“我们证明,如果没有这个门,刺突蛋白的RBD就不能获得感染细胞所需的构象。”

“自2004年以来,TACC一直是我们工作的关键,通过分配在XSEDE生物工程和细胞生物学的分子动力学研究项目,”Amaro说。“对于COVID-19,弗朗特拉和Longhorn绝对有助于我们对SARS-CoV-2刺突蛋白的全原子模拟,从而导致整个病毒粒子。”

完整的作者名单包括:Terra Sztain, Surl-Hee Ahn, Anthony Bogetti, Lorenzo Casalino, Jory Goldsmith, Evan Seitz, Ryan McCool, Fiona Kearns, Francisco Acosta-Reyes, Suvrajit Maji, Ghoncheh Mashayekhi, J. Andrew McCammon, Abbas Ourmazd, Joachim Frank, Jason McLellan, Lillian Chong和Rommie Amaro。

该研究由以下机构资助:美国国家科学基金会(NSF) (GRFP DGE-1650112);国家卫生研究院(NIH) (GM132826);NSF(快速mcb - 2032054);RCSA研究公司;加州大学圣地亚哥摩尔斯癌症中心2020 SARS-COV-2种子拨款;国家卫生研究院(R01-GM31749);国家卫生研究院(R01-AI127521);国家卫生研究院(R01 GM115805);NSF(切- 1807301);国家普通医学研究所(R01 GM29169和R35 GM139453)。


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