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反思Remdesivir

研究人员修改了目前的药物,创造了可在COVID-19诊断早期服用的口服版本;在细胞和动物研究中,改进后的药物证明是有效和安全的

瑞德西韦是一种抗病毒药物,最初是在开发对新型病毒有活性的抗病毒药物项目中发现的。在COVID-19大流行的头几个月,它被作为一种潜在的治疗手段进行了测试,发现可显著缩短COVID-19住院患者的康复时间。美国食品和药物管理局于2020年10月批准了它的使用,它仍然是fda批准的唯一用于治疗SARS-CoV-2感染的抗病毒药物。

目前,瑞德西韦必须静脉注射,这一过程限制了其仅用于住院的COVID-19相对严重或晚期病例。FDA已经批准瑞德西韦仅用于成人和12岁及以上儿童。

在2021年7月26日出版的一篇新论文中抗菌药物和化疗加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员描述了细胞和动物研究,证明了与瑞德西韦相比,瑞德西韦核苷的脂质修饰如何改善药物递送、有效性和毒性。

第一作者之一、加州大学圣地亚哥医学院医学教授Robert T.Schooley医学博士说:“尽管疫苗开发对疫情产生了重大影响,但新冠病毒-19仍在继续传播并导致疾病,特别是在未接种疫苗的人群中。”。“随着更多可传播病毒变体的发展,新冠病毒的突破性病例正在出现,其中一些病例在有潜在疾病的患者中可能会很严重。对有效、耐受性良好的抗病毒药物的需求仍然很高,这些药物可以在疾病的早期阶段提供给患有严重疾病的高风险专利。”

资深作者Karl Hostetler,医学博士,加州大学圣地亚哥医学院医学教授,和他的同事合成了三种新的脂质前药,将一种治疗剂(在本例中是瑞德西韦核苷)与几种脂质磷酸盐中的一种结合。由此产生的共轭分子通过新的途径进入细胞:携带药物的脂质磷酸盐部分。

remdesivir核苷的脂质磷酸前体药物可口服,从消化系统吸收后在体内保持完整和生物活性。

斯库利说:“COVID-19是一种分两个阶段的疾病。“病毒在感染后不久迅速生长,可能引发错误的免疫反应,导致身体不适的人患上‘炎症’肺炎。”为了达到最大的效果,抗病毒治疗必须在疾病的炎症期导致住院之前的早期给予。这些化合物被设计为口服,从胃肠道迅速吸收,并在很大程度上绕过瑞德西韦毒性最明显的肝脏。”

要发挥活性,remdesivir需要多种酶的修饰。这种复杂的代谢可能导致不同细胞类型的抗病毒活性和毒性不同。例如,remdesivir在肺细胞中效果良好,但在其他器官中效果较差,在肝细胞(肝细胞)中毒性相对较大,这限制了患者可以服用的药物量。相比之下,新论文中描述的脂质前体药物通过简单的单一酶反应被激活,并且在许多细胞类型中显示出持续有效的抗病毒活性和最小的毒性。

“一种治疗SARS-CoV-2和潜在的其他新出现的病毒感染的最佳抗病毒药物,将在任何可能被感染的细胞类型中同样有效,”该研究的共同第一作者、加州大学圣地亚哥分校健康中心的医学助理教授和传染病专家Aaron F. Carlin医学博士说。瑞德西韦的代谢是复杂的,这可能导致不同细胞类型的抗病毒活性不同。相反,这些脂质修饰化合物被设计成以简单统一的方式激活,从而在许多细胞类型中产生一致的抗病毒活性。”

研究人员评估了多种动物和人类细胞类型中的脂质前体药物,发现脂质前体药物均匀地抑制跨细胞类型的SARS-CoV-2 RNA复制。仓鼠对它们有很好的耐受性,药物水平保持稳定和持续——这是目前雷德西韦治疗的一个问题。

Hostetler说:“我们认为,这种类型的脂质前药在进一步开发后可能会降低COVID-19感染的严重程度,减少住院治疗。”

合作作者包括:James R. Beadle, Nadejda valieva, Xing-Quan Zhang, Alex E. Clark, Rachel E. McMillan, Jialei Xie, Aaron F. Garretson, Victoria I. Smith和Joyce Murphy,均来自加州大学圣地亚哥分校;加州大学圣地亚哥分校和桑福德再生医学联盟的Sandra L. Leibel;以及桑福德再生医学协会和桑福德伯纳姆普雷比医学发现研究所的Rachael N. McVicar。

这项研究的部分资金来自美国国家过敏症和传染病研究所(授予RO1 AI131424)、圣地亚哥艾滋病研究中心、美国国家卫生研究院(K08 AI130381)、巴勒斯·维康基金和加州再生医学研究所(DISC2COVID19-12022)。


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