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逆转癌症的贪吃

研究人员报告说,胰腺癌肿瘤使用多种机制来避免饥饿,表明一种治疗非常困难和致命的疾病的新靶标

胰腺癌细胞(蓝色)作为包裹在膜中的球体(红色)。照片学分:国家癌症研究所

在新发现在线发布于2021年3月18日在“期刊”癌细胞,由加州大学圣地亚哥分校医学院和摩尔斯癌症中心的科学家领导的一个国际研究小组,描述了胰腺癌细胞如何使用一种替代方法来寻找必要的营养,对抗现有的治疗方法,以帮助它们生长和扩散。

胰腺癌占美国所有癌症的大约3%,但它是最具侵略性和致命的,每年患有7%的癌症死亡。一旦它转移,胰腺癌尤其致命,随着五年后的人数从37%下降到仅3%。

所有的癌细胞都需要源源不断的营养。有些类型的癌症通过创建自己的血管网络从宿主的血液供应中吸收营养来达到这一目的。但其他癌症,尤其是胰腺导管腺癌,包围一层厚厚的结缔组织和细胞外的分子(所谓的肿瘤间质),不仅仅是一种恶性细胞和正常宿主组织之间的分界线,也是阻碍癌细胞获得足够的资源,包括血液供应。

结果,胰腺和其他营养压力的癌症采用了许多自适应机制来避免饥饿的死亡,急剧增长的肿瘤尤其高的风险。一种这样的机制是自噬或自吃的。自噬允许营养压力癌以消化细胞内蛋白质,特别是变性或受损的蛋白质,并使用释放的氨基酸构建块作为能量源来促进其新陈代谢。

过去的研究表明自噬在胰腺癌中升高,因此抑制自我进食的想法可能用于饿死肿瘤。然而,使用抑制自噬蛋白质降解的化合物与传统化疗联合的多种临床试验,与单独的化疗相比,迈克尔卡林,博士,卓越的药理和病理学教授,在UC San Diego医学院的杰出教授的情况下,没有产生任何增加的治疗益处。

在新的研究中,华苏,博士,在卡林的实验室和第一个作者的博士后研究员以及合作者调查了为什么胰腺癌生存自噬,其实似乎茁壮成长。他们发现抑制自噬导致了患有Macropococytosis的不同营养采购途径的快速上调或增加的活性,从希腊语中获得“大饮酒或吞咽”。

大量胞饮作用使自噬受损和营养紧张的癌细胞吸收外源性蛋白质(在细胞外发现),消化它们并利用它们的氨基酸产生能量。“这就解释了为什么自噬抑制剂不能让胰腺癌挨饿,也不能诱导其衰退,”Su说,“一旦自噬被抑制,癌细胞就会诉诸不同的机制来养活自己。”

在使用小鼠癌症模型和小鼠中生长的人类胰腺癌的实验中,Su和同事发现自噬和大血小毒症抑制剂的组合导致快速且几乎完全肿瘤回归。

“这些结果提供了胰腺癌新陈代谢塑性性质的另一个例子,”高级作家卡林说。“它还表明,两种主要营养采购途径的结合抑制可导致成功的能源供应阻滞导致肿瘤饥饿和随后的收缩。”

研究合著者安德鲁·洛伊医学博士,加州大学圣地亚哥分校健康莫尔斯癌症中心肿瘤科主任,加州大学圣地亚哥医学院外科学教授,他说,新的数据证明了靶向肿瘤代谢作为一种治疗策略的前景,而成功可能需要针对多个靶点的多种药物的联合。

“我相信这些调查结果令人兴奋,支持了我们将在近期对这种非常困难的疾病产生重大影响的想法,”洛迪说。

共同作者包括:飞阳,饶富,小东普和南京大学医学院北城孙;新李和余陵胡,国家癌症研究所;兰德尔法国,埃文州Mose,Brittney Trinh,Junlai Liu,Laura Antonucci,Yuan Liu,Avi Kumar和Christian M. Metallo,UC San Diego;Jelena Todoric,UC圣地亚哥和维也纳医科大学;Maria Diaz-Meco和Jorge Moscat,威尔康奈尔医学。

本研究经费部分来自Padres Pedal the Cause/C3 (PPTC2018)、UC胰腺癌协会、美国国立卫生研究院(R01CA211794、R37AI043477、P01DK098108、R01CA155630、R03CA223717、R01CA234245、R01CA218254、R01DK108743)、国家自然科学基金青年项目(81802757、81802757)。国家重点研发计划项目(2016YFC0905900)。


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