选择性、含毒素抗体有助于治疗肝纤维化

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慢性酒精滥用和肝炎会损伤肝脏，导致纤维化、胶原蛋白和瘢痕组织的堆积。作为一种治疗肝纤维化的潜在方法，加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员及其合作者正在寻找阻止肝细胞产生胶原蛋白的方法。

“所以我们想……如果我们服用免疫毒素，并试图让它们杀死肝脏中产生胶原蛋白的细胞，”团队负责人、加州大学圣地亚哥分校医学院外科副教授Tatiana Kisseleva博士说。“如果这些携带有毒分子的抗体能够找到并结合细胞，细胞就会吃掉这个‘礼物’并死亡。”

正常肝组织(左)不产生间皮素，而原发性硬化性胆管炎患者的肝组织产生间皮素(右，染色较深)。间皮素是肝纤维化的一个标志物，也是一种潜在的肝病新疗法的靶点。

在2021年7月12日发表的一项研究中美国国家科学院院刊， Kisseleva及其合作者提供了第一个证据，证明肝纤维化可能可以用结合间皮素蛋白质的免疫毒素治疗。间皮素在健康的人体内很少发现。只有癌细胞和产生胶原蛋白的肝细胞(称为门脉成纤维细胞)才能产生这种蛋白质。

Kisseleva与美国国立卫生研究院(NIH)下属的国家癌症研究所的医学博士Ira Pastan合作。帕斯坦是间皮素的共同发现者，也是利用免疫毒素将这种蛋白质靶向癌细胞的专家。他领导了几项临床试验，测试治疗卵巢癌、间皮瘤和胰腺癌患者的方法。

为了在肝纤维化的背景下测试Pastan的免疫毒素，Kisseleva的团队首先需要一个模型。由于免疫毒素特异性地识别人类间皮素，传统的小鼠肝纤维化模型将不起作用。相反，他们将从患者身上分离出的人类肝细胞移植到小鼠体内，并用抗间皮素免疫毒素治疗它们。

与未处理的小鼠相比，60%至100%的人类间皮生成细胞被免疫毒素杀死，这也减少了胶原蛋白沉积。

目前对肝纤维化的治疗非常有限。根据美国国立卫生研究院的说法，减肥是目前唯一已知的减少与非酒精性脂肪性肝病相关的肝纤维化的方法。酒精性肝病最常用皮质类固醇治疗，但效果不佳。早期肝移植是唯一被证实的治疗方法，但它只在特定的医疗中心提供给有限数量的患者。

“我们现在想知道的是，同样的策略能否应用于其他器官?”Kisseleva说。“令人惊讶的是，同样的细胞导致了肺和肾脏的纤维化。这尤其令人兴奋，因为我们已经从Pasten博士的癌症临床试验中了解到，抗间皮素免疫毒素对人类是安全的，可能会加速它们在其他领域的应用。”

该研究的合著者还包括:Takahiro Nishio, Xiao Liu, Sara B. Rosenthal, Gen Yamamoto, Hiroaki Fuji, Jacopo Baglieri, David A. Brenner, UC San Diego;京都大学Kojiro Taura, Yukinori Koyama;李娜，加州大学圣地亚哥分校和上海医学与健康科学大学;劳拉·n·布伦纳，马萨诸塞州总医院和哈佛医学院;同志社大学岩子惠子;北卡罗来纳大学教堂山分校的詹姆斯·s·哈古德;尼古拉斯·f·拉鲁索，梅奥诊所;国家癌症研究所的Tapan K. Bera。

这项研究的资金部分来自美国国立卫生研究院(资助R01DK101737, U01AA022614, R01DK099205, R01DK111866, R01DK101737, U01AA022614, R01DK09920, P50AA011999, AI043477)，以及美国国立卫生研究院内部研究计划。