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选择性,毒素含抗体可以帮助治疗肝纤维化

在人类疾病的小鼠模型中,免疫毒素靶向蛋白间皮素阻止肝细胞从产生胶原蛋白,前体向纤维化和肝硬化

慢性酒精滥用和肝炎会损伤肝脏并导致纤维化,胶原蛋白和瘢痕组织的堆积。作为治疗肝纤维化的潜在方法,加州大学圣地亚哥医学研究人员及其合作者正在寻找阻止肝细胞生产胶原蛋白的方法。

“因此,我们认为......如果我们采取免疫,并设法让他们杀死在肝脏中的胶原蛋白生成细胞,”团队领导塔蒂亚娜Kisseleva,医学博士,博士,医学加利福尼亚大学圣地亚哥医学院外科副教授说。“如果这些抗体携带毒性分子可以找到和绑定的细胞,细胞就会吃了‘礼物’而死去。”

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正常肝组织(左)不产生间皮素,而来自原发性硬化性胆管炎肝组织做(右,染色较深)。间皮素是肝纤维化的标志物,并为肝脏疾病的潜在新疗法的目标。

在2021年7月12日,在公布的一项研究国家科学院的诉讼程序,Kisseleva和合作者提供首次证明了肝纤维化可能是可治疗的设计结合了一个名为皮素蛋白的免疫毒素。间皮素在健康人体内很少发现。只有癌细胞和胶原产生肝细胞,被称为门静脉的成纤维细胞,使该蛋白质。

Kisseleva联手共同作者伊拉·帕斯坦,医学博士,美国国家癌症研究所,美国国立卫生研究院(NIH)的一部分。Pastan是间皮素的共同发现者以及使用免疫毒素靶向癌细胞上的蛋白质的专家。他带领几个临床试验测试的方法来治疗卵巢癌患者,间皮瘤和胰腺癌。

为了在肝纤维化背景下测试Pastan的免疫毒素,Kisseleva的团队首先需要一个模型。由于免疫毒素特异性识别人类培素素,因此传统的肝纤维化小鼠模型不会有效。相反,它们将从患者分离的人肝细胞移植到小鼠并用抗间素免疫毒素处理。

与未处理的小鼠中,人间皮素产生细胞的60%至100%是由免疫毒素,其也减少胶原沉积杀死。

治疗肝纤维化目前非常有限。根据美国国立卫生研究院,减肥是目前用于减少与非酒精性脂肪肝疾病相关的肝纤维化的唯一已知方法。酒精性肝病是最常见的糖皮质激素治疗,但他们不是非常有效。早期肝移植是唯一证明治疗,但它只在选择医疗中心的病人数量有限提供。

“我们想知道的是现在,可以在此相同的策略被应用到其他器官?”Kisseleva说。“令人惊讶的是,同样的细胞负责在肺和肾脏纤维化。这是令人兴奋的特别,因为我们已经从Pasten博士的癌症临床试验中知道,抗间皮素免疫毒素在人体的安全,在其他领域可能加快他们的应用程序。”

该研究的共同作者还包括:西尾孝弘,小刘,萨拉B.罗森塔尔,创山本弘明富士,雅格布Baglieri,戴维·布伦纳,加州大学圣地亚哥分校;幸小山,小次郎桃拉,京都大学;李娜,加州大学圣地亚哥分校和医学及健康科学大学上海有​​;劳拉N.布伦纳,美国马萨诸塞州总医院和哈佛医学院;惠子Iwaisako,同志社大学;詹姆斯S.哈古德,北卡罗来纳大学教堂山分校;尼古拉斯·F.拉鲁索,梅奥诊所;和塔潘K.贝拉,美国国家癌症研究所/ NIH。

资金用于此研究来了,部分来自美国国立卫生研究院(赠款R01DK101737,U01AA022614,R01DK099205,R01DK111866,R01DK101737,U01AA022614,R01DK09920,P50AA011999,AI043477),以及美国国立卫生研究院院内研究计划。


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