合成生物学家延长微生物抗癌电路的功能寿命

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加州大学圣地亚哥分校的生物工程师和生物学家开发了一种方法，可以显著延长基因回路的寿命，这些基因回路用于指导微生物生产和输送药物、分解化学物质以及充当环境传感器等功能。

合成生物学家植入微生物的大多数电路在一段时间后(通常是几天到几周)，由于各种突变，会完全从微生物中断裂或消失。但在2019年9月6日的杂志上科学加州大学圣地亚哥分校的研究人员证明，他们可以让基因回路持续更长的时间。

这种方法的关键在于，研究人员能够完全用另一个携带基因电路的亚种群来替换一个基因电路，以重置突变时钟，同时保持电路运行。

这项研究的通讯作者、加州大学圣地亚哥分校生物工程和生物学教授杰夫·海斯蒂说:“我们已经证明，我们可以在不对抗进化的情况下稳定遗传回路。”“一旦我们停止在单个细胞水平上对抗进化，我们就证明了我们可以让代谢昂贵的遗传回路持续多长时间。”

加州大学圣地亚哥分校的研究人员使用的电路科学这个团队和其他团队正在积极利用这项研究来开发新型癌症疗法。

“作为合成生物学家，我们的目标是开发基因回路，使我们能够利用微生物进行广泛的应用。然而，今天的现实是，由于进化，我们插入微生物的基因电路很容易失效。无论是几天、几周还是几个月，即使采用了最好的电路稳定方法，这也只是时间问题。一旦你的基因回路失去功能，就别无他法，只能重新开始，”加州大学圣地亚哥分校生物工程博士生、该研究报告的第一作者迈克尔·廖(Michael Liao)说科学纸。“我们的工作表明，不仅在理论上，而且在实践中，还有另一条前进的道路。我们已经证明了将破坏电路的突变保持在海湾是可能的。我们找到了一种方法，可以继续重置突变时钟。”

如果该团队的方法可以针对生命系统进行优化，那么其影响将对许多领域产生重大影响，包括癌症治疗、生物修复以及有用蛋白质和化学成分的生物生产。

第一作者Michael Liao的照片，加州大学圣地亚哥分校雅各布斯工程学院生物工程博士候选人。

石头剪刀布

为了真正为突变时钟建立一个“重置按钮”，研究人员专注于微生物菌株之间的动态，而不是试图在单个细胞水平上控制选择压力。研究人员用三个亚种群展示了他们的社区水平工程系统大肠杆菌用"剪刀石头布"的力量。这意味着“石头”菌株可以杀死“剪刀”菌株，但会被“纸”菌株杀死。

大多数已发表的工作倾向于关注在单细胞水平上起作用的稳定策略。虽然这些方法中的一些可能在特定的治疗环境中是足够的，但进化决定了单细胞方法在某些时候自然倾向于停止工作。然而，由于石头剪刀布(RPS)稳定作用于群落水平，它也可以与任何作用于单细胞水平的系统相结合，以大幅延长它们的寿命。

制造抗癌药物并将其运送到肿瘤

2016年自然由Hasty领导的加州大学圣地亚哥分校的研究人员，以及麻省理工学院的同事，描述了一种“同步裂解电路”，可用于输送由聚集在肿瘤内部和周围的细菌产生的抗癌药物。这使得加州大学圣地亚哥分校的研究小组将注意力集中在同步裂解平台上，用于发表在科学．

这些协调的爆炸只有在达到预定的细胞密度时才会发生，这要归功于“群体感应”功能，这种功能也融入了基因回路。爆炸后，未爆炸的大约10%的细菌种群又开始生长。当种群密度再次达到预定密度(更多的“群体感应”)时，另一次药物传递爆炸被触发，由研究人员的同步裂解电路编码的过程重新启动。

然而，挑战在于，这种杀死癌症的遗传回路——以及合成生物学家创造的其他遗传回路——最终会在细菌中停止工作。罪魁祸首。由进化过程驱动的突变。

海斯蒂说:“事实上，一些细菌在肿瘤中自然生长，我们可以设计它们在体内产生和传递疗法，这是合成生物学的一个游戏规则改变者。”“但我们必须找到保持基因回路运行的方法。还有工作要做，但我们证明了我们可以交换种群并保持电路运行。这是合成生物学向前迈出的一大步。”

生物医学研究进展

其中一个致力于进一步推进和实现同步裂解电路的研究团队是由塔尔·达尼诺(Tal Danino)领导的，他现在是哥伦比亚大学的教授，在加州大学圣地亚哥分校攻读博士学位期间，他还发表了关于合成生物学群体感应发展的开创性工作。

Tal最近表明，同步裂解技术可用于向小鼠肿瘤提供免疫疗法。据我所知，他们是第一个证明在治疗过的肿瘤内细菌药物的生产和传递可以改变免疫系统，从而攻击未经治疗的肿瘤。研究结果令人着迷。他们还强调了如何使裂解电路尽可能长时间地运行对我们来说是多么重要。”

目前的方法并不局限于三应变系统。例如，每个微生物的超级种群都可以被编程来生产不同的药物，从而为治疗癌症提供精确的联合药物疗法。

研究人员使用微流体装置研究了种群的动态，允许不同亚种群之间的可控相互作用。他们还证明了该系统在大型井中测试时的稳定性。

下一步将是将该方法与标准稳定方法结合起来，并在活体动物模型上演示该系统的工作。

Hasty说:“我们正在开发一种非常稳定的药物输送平台，广泛适用于细菌治疗。”

海斯蒂，丁和达尼诺是GenCirq该公司试图将这项工作和相关工作转移到诊所。

“通过工程合成群落稳定的基因结构，”刊登在2019年9月6日的杂志上科学作者:Michael J Liao1;2, M. Omar Din2, Lev tsimming 2;3, Jeff Hasty 1;2;3;4

1加州大学圣地亚哥分校生物工程系，美国加州拉霍亚

2加州大学圣地亚哥分校生物电路研究所，美国加州拉霍亚

3加州大学圣地亚哥分校系统生物学中心，美国圣地亚哥

4美国加州大学圣地亚哥分校生物科学部分子生物学教研室，加州拉霍亚

相应的作者
Jeff Hasty: hasty@ucsd.edu

资金
这项工作得到了美国国立卫生研究院国家普通医学科学研究所(R01GM069811)和美国国家科学基金会研究生研究奖学金的支持。(dge - 1650112)。

相互竞争的利益
关于多品系种群控制系统的专利申请(美国临时专利申请62/682,755)已经提交。j。h。和。m。d。有经济利益GenCirq这家公司试图将这一技术及相关工作商业化。