潜在癌症药物的目标，实际上可能会恶化疾病

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近年来，许多科学努力和资金都集中在开发针对一种酶的药物上，这种酶有一个笨拙的名字，即含有Src同源性2的蛋白质酪氨酸磷酸酶2或更简单地说，Shp2。

Shp2是一个磷酸酪氨酸磷酸酶;它的工作是去除蛋白质酪氨酸残基中的磷酸盐，帮助和促进细胞内的信号通信。但Shp2也被证明能促进多种癌症的生长和存活。

事实上，Shp2是酪氨酸磷酸酶家族中第一个被发现的癌蛋白。癌蛋白是由癌基因编码的蛋白质，如果将其引入细胞，可以导致细胞转化为肿瘤细胞。这种想法认为，抑制Shp2的药物将以一种不同于其他疗法的方式攻击癌细胞，为癌症患者带来新的希望。

但在2021年11月9日在线发表在该杂志上的一项新研究中细胞的报道来自加州大学圣地亚哥分校的研究人员，在加州大学圣地亚哥分校医学院病理学教授、生物科学部分子生物学教授冯gen - sheng博士的带领下，揭示了癌症发展中一个以前没有意识到的复杂性，这引起了人们对肿瘤治疗中靶向Shp2的担忧和谨慎。

“靶向Shp2作为一种治疗似乎实际上恶化了疾病，至少在myc驱动的肝细胞癌(HCC)或肝癌的情况下，”冯说。Myc是一种常见的致癌基因，是一种基因的突变形式，可以导致癌细胞的生长。

“这一发现将对癌症领域产生深远的影响，因为制药行业和研究实验室都投入了巨大的努力和资源来寻找和制造针对Shp2的化合物。我们相信，一种新的、有效的治疗策略必须解决主要(Shp2)靶向化合物产生的继发性肿瘤促进微环境。”

HCC是最常见的原发性肝癌类型，也是世界上第六大常见癌症类型。它也是致命的疾病之一。生存的总体预后是严峻的，五年的相对存活率只有18.4%。HCC的病因和进展是多因素的，复杂的，知之甚少。治疗困难且有限，因此寻找新的治疗方法日益紧迫。

通过创建基因工程小鼠模型并进行单细胞rna测序，Feng和同事发现肿瘤细胞在HCC的发展过程中需要Shp2，这证实并加强了Shp2为新的癌症治疗提供理想靶点的想法。

但他们也发现，从肝细胞(肝脏中的主要细胞类型)中去除Shp2，可以使Myc致癌基因显著加速HCC的生长。他们发现，抑制Shp2在肝脏中诱导了一种意想不到的复杂免疫抑制环境，这在疾病早期干扰了肿瘤起始细胞的清除，并在后期加剧了肿瘤的进展。

“这些意想不到的结果可能有助于理解肿瘤复发，这是大多数癌症患者死亡的主要原因，”冯说。“许多癌症患者对初级治疗反应良好，这通常会给患者和医生一种最初的兴奋感或希望。但一旦肿瘤复发，希望就会暗淡，失望就会出现。

“大多数死亡的癌症患者都经历过复发。人们普遍认为肿瘤复发是由于抗癌药物耐药所致，在某些情况下确实如此。但这项研究表明，初级治疗本身，即使它精确地针对癌细胞中的致癌事件，也会引发导致肿瘤复发的致瘤性小生境。”

冯说，这些发现挑战了目前在精准医疗中流行的方法。“我们需要既治疗原发肿瘤又解决复发的策略。只有这样，我们才能赢得与癌症这一最复杂、最恶性疾病的斗争。”

合著者包括:Wendy S. Chen、梁燕、宗敏、Jacey J. Liu、Kota Kaneko、Kaisa L. Hanley和张坤，他们都来自加州大学圣地亚哥分校。

这项研究的资金部分来自美国国家癌症研究所(资助RO1CA236074 AND RO1CA239629)和美国国家卫生研究院(T32CAOO9523)。