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事实上,潜在癌症药物的靶点可能会恶化疾病

从理论上讲,抑制肿瘤细胞中的Shp2酶可以阻止疾病的进展,但新的数据表明,它实际上可能会促进肿瘤的生长

近年来,许多科学努力和资金都集中在开发以一种酶为靶点的药物上,这种酶有一个拗不过的名字,Src同源蛋白酪氨酸磷酸酶2或更简单的名字,Shp2。

Shp2是一种磷酸酪氨酸磷酸酶;它的工作是从蛋白质酪氨酸残基中去除磷酸盐,协助和教唆细胞内的信号通信。但Shp2也被证明能促进多种癌症的生长和存活。

事实上,Shp2是酪氨酸磷酸酶家族中第一个被发现的癌蛋白。癌蛋白是由致癌基因编码的蛋白质,如果引入致癌基因,它可以导致细胞转化为肿瘤细胞。这种想法认为,抑制Shp2的药物将以不同于其他疗法的方式攻击癌细胞,为癌症患者提供了新的希望。

但在该杂志于2021年11月9日在线发表的一项新研究中细胞的报道在资深作者冯根生博士的带领下,加州大学圣地亚哥分校医学院的病理学教授和生物科学部的分子生物学教授,揭示了以前未被发现的癌症发展的复杂性,这引起了人们对在肿瘤治疗中以Shp2为靶点的担忧和谨慎。

“靶向Shp2作为治疗似乎实际上会使病情恶化,至少在myc驱动的肝细胞癌(HCC)或肝癌的情况下是这样,”冯说。Myc是一种常见的致癌基因,是一种可以引起癌细胞生长的基因突变形式。

“这一发现将对癌症领域产生深远的影响,因为制药行业和研究实验室都投入了巨大的努力和资源,寻找和制造以Shp2为靶点的化合物。我们相信,一种新的、有效的治疗策略必须解决原发性(Shp2)靶向化合物产生的继发性促肿瘤微环境。”

肝癌是最常见的原发性肝癌,也是世界上第六常见的癌症。它也是最致命的。生存的总体预后很糟糕,五年相对生存率只有18.4%。肝癌的病因和进展是多因素的、复杂的,人们对其了解甚少。治疗是困难和有限的,这使得寻找新的治疗方法变得越来越迫切。

通过建立基因工程小鼠模型和进行单细胞rna测序,Feng和同事发现,肝癌细胞发展需要Shp2,这证实并加强了Shp2是新癌症治疗的理想靶点的想法。

但他们也发现,从肝细胞(肝脏中的一种主要细胞类型)中去除Shp2可以使Myc癌基因显著加速HCC的生长。他们发现,抑制Shp2会在肝脏中诱导一种意想不到的复杂免疫抑制环境,在疾病早期干扰肿瘤起始细胞的清除,并在后期加剧肿瘤进展。

“这些意想不到的结果可能有助于理解肿瘤复发,而肿瘤复发是大多数癌症患者死亡的主要原因,”冯说。“许多癌症患者对初级治疗反应良好,这通常会给患者和医生一种兴奋或希望的最初感觉。但一旦肿瘤复发,希望就会暗淡,失望就会出现。

“大多数死亡的癌症患者都经历过复发。人们普遍认为肿瘤复发是由于抗肿瘤药物的耐药性,在某些情况下确实如此。但这项研究表明,初级治疗本身,即使它精确地针对癌细胞中的致瘤事件,也会触发致瘤生态位,导致肿瘤复发。”

冯说,这一发现对目前精确医学中流行的方法提出了挑战。“我们需要同时治疗原发肿瘤和治疗复发的策略。只有这样,我们才能赢得与癌症这一最复杂和恶性疾病的斗争。”

共同作者包括:Wendy S. Chen, Yan Liang, Min Zong, Jacey J. Liu, Kota Kaneko, Kaisa L. Hanley和Kun Zhang,他们都来自加州大学圣地亚哥分校。

这项研究的部分资金来自国家癌症研究所(RO1CA236074和RO1CA239629赠款)和国家卫生研究院(T32CAOO9523)。


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