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两项研究试图超越肠道癌症的GIST

加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了胃内胃肠道间质瘤的突变驱动因素,并找到了一种治疗年轻人GIST肿瘤的潜在药物

胃肠道间质瘤(GIST)是一种始于消化系统的特化神经细胞的癌症,从食道和胃到肠道和直肠。

它们很罕见,但由于它们通常生长缓慢或最初没有症状,GIST可能难以发现,治疗选择仅限于少数靶向药物治疗或手术。据估计,美国每年有5000例GIST新诊断病例。局部肿瘤的5年相对生存率为93%;如果GIST已经转移和扩散到其他组织,则为55%。

“治疗GIST的主要障碍之一是错误地认为这种疾病很容易治愈,”加州大学圣地亚哥分校医学院肿瘤外科教授Jason Sicklick医学博士说依据专家.但在现实中,我们知道情况并非如此。即使是被预测对某些药物敏感的肿瘤患者,也很少对治疗完全有反应。还有更多的生物学需要被发现。”

杰森·西克里克

杰森·西克里克医学博士是加州大学圣地亚哥医学院肿瘤外科学部的外科教授。

在发表在《临床癌症研究》杂志上的两项新研究中,由资深作者Sicklick领导的两组科学家描述了一些进展,这些进展可能有助于预测GIST对治疗的反应,并可能导致新的治疗方法。

在2021年8月23日在线发表的一篇论文中,研究人员报告了创建一个患者来源的肿瘤模型的首批方法,该模型是GIST病例的一个罕见遗传子集,人们对它知之甚少,而且很难治疗。

在2021年7月29日发表的一篇更早的论文中,Sicklick和他的同事分析了胃中GIST肿瘤出现的位置(最常见的部位)及其潜在突变,表明该位置可能是突变类型的早期线索,以指导最佳治疗。

患者源性琥珀酸脱氢酶缺陷型胃肠道间质瘤模型的建立及其疗效预测

琥珀酸脱氢酶(mSDH)是一种参与关键细胞功能的酶复合物,具有突变的GIST相对少见,占GIST的不到10%。但与其他偶尔发生的GIST不同,mSDH GIST患者通常是青少年和年轻人,肿瘤经常转移,并且他们往往对标准治疗药物(如抑制酶活性的酪氨酸激酶抑制剂)产生耐药性。

目前还没有广泛适用于sdh突变肿瘤的人类模型,包括GIST,这限制了对分子的理解和药物的开发。

在他们的论文中,Sicklick和他的团队确定了专利衍生的mSDH GIST的分子和代谢特征,并证实了模型反映了SDH蛋白复合物功能丧失的母肿瘤的已知特征。

他们随后发现,用于治疗某些脑肿瘤的药物替莫唑胺(temozolomide)破坏了mSDH GIST细胞内的DNA,导致细胞凋亡或程序性细胞死亡。对于sdh突变型GIST患者,他们报告称,用替莫唑胺治疗的患者显示了40%的应答率和100%的疾病控制率,这表明该药物可能是一种有前景的治疗mSDH型GIST患者的药物。

“患者来源的sdh缺陷GIST模型的可用性有限,阻碍了我们对疾病和药物筛选的深入理解。我们的研究帮助成功建立了患者来源的mSDH GIST细胞,它可以重现母体肿瘤的关键分子特征,”共同第一作者、Sicklick实验室博士后学者Shruti Bhargava博士说。

“该领域的另一个挑战是这些患者有限的治疗选择。我们证明替莫唑胺是一种很有前途的治疗sdh缺陷的GIST患者。我们目前正在使用这些患者衍生的模型来更好地了解这种疾病,并为sdh缺陷的GIST患者寻找其他治疗选择。”

胃肠道间质瘤(GIST)在胃中的位置预测肿瘤突变谱和药物敏感性

GIST可以发生在胃肠道的任何地方,但最常见的是在胃的某些区域,由各种突变驱动。Sicklick和他的同事推测,胃GIST的解剖位置与独特的基因组概况和不同的突变有关。

研究人员观察了2418例原发性胃间质瘤患者,这些患者中有产生酶受体酪氨酸激酶(KIT)的基因突变,也有没有KIT突变的。此外,他们还分析了来自236名患者的国际队列数据。

他们发现,非KIT突变(包括SDH突变)的胃GIST患者通常在胃的远端或下端发生肿瘤,而KIT突变的患者绝大多数在胃的近端或上端发生肿瘤。

“了解病人的基因组资料要点指导治疗非常重要,但不幸的是,事实上大多数人没有得到基因测试,和许多人开始放之四海而皆准的治疗,”第一作者Ashwyn k . Sharma说,医学博士,研究员和普通外科居民在加州大学圣地亚哥分校的健康。

“在我们的研究中,我们已经表明GIST的来源提供了关于肿瘤有什么样的基因组图谱的线索,以及它可能对我们提供的治疗有何反应。我们最终发现,肿瘤的解剖位置可以是一种非常直接、成本效益高的方法,可以为我们的患者量身定制治疗方案。”

2021年8月的论文

共同作者包括:Mayra Yebra, Shruti Bhargava, Avi Kumar, Adam M. Burgoyne, Chih-Min Tang, Hyunho Yoon, Sudeep Banerjee, Joseph Aguilera, Thekla Cordes, Sangkyu Noh, Rowan Ustoy, Sam Li, Sunil J Advani, Razelle Kurzrock, Scott M. Lippman, Paul T. Fanta, Olivier Harismendy和Christian Metallo,都在加州大学圣地亚哥分校;斯坦福大学的Vipul Sheth;俄亥俄州立大学奈特癌症研究所的克里斯托弗·l·科利斯和迈克尔·c·海因里希。

这项研究的部分资金来自食品和药物管理局(R01 FD006334)、美国国立卫生研究院(R01 CA226803、R37 CA215081、R01 CA188652和R01CA234245)、GIST研究基金、SDH研究基金、踏板事业、克里斯汀·安·卡尔基金和NSF职业奖(1454425)。

2021年7月的论文

合著作者包括:Ashwyn K. Sharma, Jorge de la Torre, Beiqun Zhao, Sudeep Banerjee, Christina Cui, Vi Nguyen, Maha Alkhuziem, Chih-Min Tang, Hyunho Yoon, Alexa de la Fuente, Shumei Kato, Hitendra Patel, Christopher L. Corless, Santiago Horgan, Adam M. Burgoyne, Paul Fanta和Jill P. Mesirov,都在加州大学圣地亚哥分校;Thomas L. Sutton, Michael C. Heinrich和Skye C. Mayo,俄亥俄州立大学奈特癌症研究所;伊兹曼(Nikki S. IJzerman),伊拉斯谟大学医学中心;国家癌症研究所的Tahsin M. Khan、Andrew M. Blakely和Jeremy L. Davis;Petur Snaebjornsson, Hester van Boven, Annemarie Bruining, Winan J. van Houdt and Neeltje Steeghs,荷兰癌症研究所。

这项研究的部分资金来自于消化道指导研究奖外科学会,美国国家卫生研究院(授予T32 CA121938癌症治疗学培训奖学金,U24 CA248457, U01 CA184898, R01 CA226803),照亮GIST癌症研究的前进道路,GIST癌症研究基金,David基金会,VA Merit Award Grant (2I01BX000338-05), NIH R01 CA226803 (J.K.S.)和食品和药物管理局(R01 FD006334)。


披露:Sicklick获得了Amgen Pharmaceuticals和Foundation Medicine的研究资助;来自decphera的咨询费;他还持有Personalis的股票。Kurzrock持有IDbyDNA、CureMatch、Inc.和Soluventis的股票和其他股权权益;担任Gaido、Loxo、X-Biotech、Actuate Therapeutics、Roche、NeoMed、Soluventi和Pfizer的咨询或顾问;Hoffman-Roche的讲话费;研究基金(Incyte, Genentech, Merck Serono, Pfizer, Sequenom, Foundation Medicine, Guardant Health, Grifols, Konica Minolta, DeBiopharm, Boerhringer Ingelheim and OmniSeq[所有机构]),并且是CureMatch, Inc和curetrix Inc的董事会成员。

Burgoyne担任顾问,费用来自Genentech、decphera、Exelixis和Eisai。Sicklick获得了诺华制药、安进制药和Foundation Medicine的研究资金,Grand Rounds、Loxo和decphera的咨询费,以及罗氏的演讲费。


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