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加州大学圣地亚哥分校的研究人员发现了阿尔茨海默氏症大脑突触退化背后的关键机制

靶向新发现的信号通路为神经退行性疾病的治疗提供了希望

健康成人的大脑被赋予了大量的突触,这种结构在神经细胞之间传递信号,使整个神经系统能够进行通信、信息处理和存储。除了大脑学习新信息或技能的动态时期外,“谷氨酸”突触(神经元用来相互激活的主要突触类型)的数量在成年人中基本上保持不变。

在Alzheimer等脑疾病中,众所周知,这些突触联系持有我们珍贵的记忆,该联系将恢复太早并消失。这种Synapse退化被认为在损失内存之前长期开始,随着疾病进展而加速。神经退行性障碍突触变性的原因尚未得到很好的理解,主要是因为科学家们尚未解开了在我们一生中通常保持这些微小结构(直径平均一微米的平均一微米)的关键机制。

加州大学圣地亚哥的神经生物学家现在已经发现了谷氨酸突突厥的维持背后的长期追捧机制。基于这一基础发现,生物科学博士学者博峰,凭代李军教授及其同事鉴定了推动淀粉样蛋白β的主要成分-相关突触变性。淀粉样蛋白β是衍生自淀粉样蛋白前体蛋白(APP)的36-43氨基酸的肽,并且是在阿尔茨海默病的大脑中发现的淀粉样蛋白斑块的主要成分。

尽管付出了巨大的努力,但治疗阿尔茨海默病的药物发现一直没有成功。到目前为止,主要的方法是要么减少淀粉样蛋白的产生,要么清除淀粉样蛋白斑块。加州大学圣地亚哥分校研究人员的新发现发表在科学的进步在2021年8月18日的研究中,他提出了一种更下游的替代方法:通过直接阻断β淀粉样蛋白的毒性作用来保护突触。

谷氨酰胺突触是高度偏振的结构,具有来自一个神经细胞的预突触部分和另一个神经细胞的突触部分。这种类型的极性可确保信息流的适当方向。Zou的实验室先前发现,在大脑发展期间,高偏振的突触结构通过平面电池极性(PCP)通路的组件组装:一种强大的信号通路,其沿着组织平面偏离细胞单元结。使用超分辨率显微镜,研究人员在成年大脑的谷氨酸突突突中检测了这些相同的PCP信号传导组分的精确位置,称为Celsr3,Frizzled3和Vangl2。然后,它们发现去除这些组件,对于来自成人神经元的突触突出组件,可以大大改变突触的数量。这些令人惊讶的发现表明,正常大脑中的整体突触号是通过CELSR3(稳定突触)和Vangl2(拆卸突触)之间的精细平衡来维持。

他们对这些成分是否与突触退化有关感到好奇,并测试了淀粉样蛋白(阿尔茨海默病中突触丧失的关键驱动因素)是否会影响这些蛋白质的功能或相互作用。在一系列实验中,他们发现淀粉样蛋白寡聚体与Celsr3结合,并允许Vangl2更有效地分解突触,可能是通过削弱Celsr3和Frizzled3之间的相互作用。

“这就像淀粉样蛋白β已经长期发现了突触的阿基尔的脚跟一样,”生物科学划分部分教授邹说,“邹神经生物学科教授说。

当研究人员从神经元中移除Vangl2时,他们发现无论是在神经元培养中还是在暴露于淀粉样蛋白寡聚体的动物中,β淀粉样蛋白都不再导致突触退化。Ryk是PCP通路的调控因子,与Frizzled3和Vangl2相互作用,也存在于成人突触中,并以与Vangl2相同的方式介导突触分解。研究人员发现,使用功能阻断抗体阻断Ryk可以保护突触免受淀粉样蛋白引起的退化。

为了进一步测试这种基本信号通路是阿尔茨海默病中突触变性的主要目标,邹实验室使用了5xFAD小鼠,是一种众所周知的淀粉样蛋白β病理学的小鼠模型。这种转基因小鼠携带五种人类突变,导致阿尔茨海默病,因此表现出突触变性和认知功能损失的严重症状。他们发现,通过来自成人神经元的基因敲除去除ryk保护突触和5xFAD小鼠的保存认知功能。输注阻断Ryk抗体的功能也保护突触和5xFAD小鼠的突触和保存的认知功能,表明Ryk抗体是潜在的治疗剂。

这些令人兴奋的结果表明,PCP途径是阿尔茨海默病中淀粉样蛋白诱导的突触丢失的直接靶点。

“由于淀粉样蛋白β病理学和突触损失通常发生在阿尔茨海默病的早期阶段,即使在能够检测到认知下降之前,早期干预,如恢复PCP途径的重新平衡,可能对阿尔茨海默氏症的患者有益,”邹说。“

星形胶质细胞和小胶质细胞激活所反映的神经炎症也是阿尔茨海默病的病理特征,它可以由淀粉样蛋白积累引起,并已知会加速突触丧失。令人兴奋的是,Zou实验室发现Ryk抗体也可以阻断5XFAD小鼠星形胶质细胞和小胶质细胞的激活。尽管他们不能区分这是由于突触保护的间接作用,还是炎症中Ryk功能的阻断,或者两者都是,邹认为,研究结果与认知行为的改善相一致,并进一步支持Ryk作为阿尔茨海默病中保护突触和减少炎症的潜在治疗靶点。

“这一发现可能适用于一般的突触变性,因为PCP成分可能是介导其他神经退行性疾病(如帕金森病和肌萎缩性侧索硬化症(Lou Gehrig’s disease))突触丢失的直接突触靶点,”邹志明说。

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A.超分辨率显微镜检测到的成人海马的WNT / PCP途径信号分量的定位。B.示意图,显示Synapse维护中Wnt / PCP信号的平衡和低聚淀粉样蛋白β的结合位点。(信誉:Feng等人,SCI。adv。2021)。

作者包括:冯博,Andiara E. Freitas, Lilach Gorodetski, Jingyi Wang, Runyi Tian, Yeo Rang Lee, Akumbir Grewal和邹益民。

这项研究是由美国国立卫生研究院资助的。空气扫描共聚焦显微镜成像是在加州大学圣地亚哥医学院光镜设备(P30 NS047101)进行的。

竞争兴趣说明:邹是介绍性的创始人,并拥有股权,赔偿和临时管理角色。根据其利益冲突政策,通过UC San Diego审查和批准了这种安排的条款。其他提交人声明他们没有其他竞争利益。


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