被低估的蛋白质在RNA调控和男性生育能力中起关键作用

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在实验小鼠中，研究人员发现，当NMD抑制因子UPF3A在产生精子的细胞中被阻止表达时，精子产量会急剧下降。

一项发表在3月31日《英国医学杂志》网络版上的研究表明，一种曾经被认为影响不大的蛋白质被发现在从男性生育到早期胚胎发育等过程中起着核心作用细胞由加州大学圣地亚哥医学院的研究人员进行的研究。

加州大学圣地亚哥分校医学院生殖医学系教授、资深作者Miles Wilkinson博士说:“我们已经获得了几行证据，证明UPF3A蛋白是无意义介导的RNA衰变(NMD)途径的有效抑制剂。”“UPF3A之前被认为正好相反，它是NMD途径的启动子，但作用很小。因此，UPF3A在很大程度上被该领域忽视了。”

NMD通路是细胞用来消除错误信使rna (mRNAs)的关键质量控制机制——负责传递遗传密码的分子。如果不被降解，这些异常的mrna会导致短版本蛋白质的形成，从而对细胞造成破坏。威尔金森说:“通过阻止这些截断蛋白的产生，NMD被认为可以预防许多疾病，包括癌症、糖尿病和各种各样的遗传疾病。”

威尔金森说，为了提高NMD途径的有效性，可以设计药物来抑制UPF3A，因为它是该途径的天然抑制剂。可能被治疗的疾病包括糖尿病、肌萎缩性侧索硬化症和马凡氏综合征(一种结缔组织遗传疾病)。

威尔金森实验室的博士生萨曼莎·琼斯(Samantha Jones)是该研究的共同第一作者，她说:“由于15%到30%的人类遗传疾病是由NMD检测到的突变引起的，因此‘NMD疗法’可能治疗的遗传疾病范围很广。”

由于UPF3A在男性睾丸中高度表达，研究人员还探索了UPF3A是否可能在生育能力中发挥作用。在小鼠实验中，他们敲除雄性生殖细胞(产生精子的细胞)中的UPF3A，发现这些突变小鼠产生的精子很少。

研究人员发现，缺少UPF3A会大大减少睾丸中进行减数分裂的细胞数量，减数分裂是产生精子和卵子的细胞所特有的过程。威尔金森说:“虽然还需要更多的研究，但UPF3A的缺失可能会导致减数分裂过程本身的缺陷。”

研究小组还在小鼠模型中敲除了UPF3A，发现这导致了早期胚胎死亡。琼斯说:“这表明，UPF3A的NMD抑制功能在胚胎发育的最初阶段也至关重要。”

威尔金森说:“这个故事的另一个转折是，UPF3A有一个名为UPF3B的姐妹蛋白，它由X染色体编码，对正常的人类认知至关重要。”它在人类体内的缺失会导致智力障碍，并与自闭症和精神分裂症等神经发育障碍高度相关。

与UPF3A不同，UPF3B是NMD通路的激活剂。威尔金森说，这具有进化意义，因为产生这两种蛋白质的两个基因来自大约5亿年前脊椎动物首次出现时复制的一个基因。

威尔金森说:“虽然人们普遍接受基因复制驱动物种的生成和适应，但它仍然是一种很少被理解的进化力量。”特别神秘的是，是什么阻止了新复制的基因恶化。威尔金森和他的同事们发现了一个简单的机制，可能使复制的UPF3A基因在5亿年前避免衰退。它失去了活动所必需的序列，成为一种抑制因子。“在基因层面上，失去比得到容易得多。”

UPF3A和UPF3B具有相反的作用，这一发现表明它们是一种相对罕见的基因复制进化结果的产物——功能拮抗。UPF3B开启NMD, UPF3A关闭NMD。

但是为什么NMD有这样一个“开”和“关”的开关呢?一个可能的答案来自于一个公认的发现，NMD不仅是一种质量控制机制，而且是一种降解许多正常mrna的途径。威尔金森说:“通过在发育的特定点降解编码蛋白质的mrna, NMD可能会极大地影响发育。”

事实上，许多实验室已经发现NMD对从苍蝇到人类的几种生物细胞类型的发育至关重要。威尔金森说:“我们的研究结果表明，UPF3A和UPF3B在正确的时间上调或下调NMD，以促进正常发育。”

共同作者包括:第一作者，Eleen Y. Shum, Cellular Research, Inc;Ada Shao, Jennifer Dumdie, Matthew D. Krause, Chih-Hong Lou, Josh L. Espinoza, hae - won Song, Mimi H. Phan, Madhuvanthi Ramaiah, Lulu Huang和Heidi Cook-Andersen，加州大学圣地亚哥分校;陈伟健，德克萨斯大学MD安德森癌症中心;德克萨斯大学圣安东尼奥分校John R. McCarrey;达特茅斯学院凯文·j·彼得森;以及荷兰乌得勒支大学的Dirk G. De Rooij。

这项研究部分由美国国立卫生研究院资助(GM111838)。