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什么使血管渗漏:脓毒症治疗的新见解

实验室研究揭示了HSP27蛋白在血管泄漏中的作用,通过治疗提高或降低其活性可能稳定败血症患者的病情

这张由共聚焦显微镜拍摄的图像显示了一根血管。帮助组成细胞骨架的肌动蛋白被标记为绿色。凝血酶是一种促炎介质,可引起血管屏障细胞之间的间隙。当免疫系统过度激活时,如败血症,血管会渗漏,主要器官无法获得维持生命所需的氧气和营养。

败血症的发生是由于机体努力抵抗感染,过度激活的免疫系统作为附带伤害伤害了患者自身的组织。结果,血管会渗漏,主要器官无法获得维持生命所需的氧气和营养。败血症是包括许多COVID-19患者在内的患者最终进入重症监护室的一个主要原因。众所周知,这种病很难治疗,而且没有药物可以帮助稳定血管中的细胞屏障。

加州大学圣地亚哥分校医学院的研究人员正在努力更好地了解身体是如何控制血管通透性的,以及在败血症、创伤或其他情况下,他们可能如何干预以恢复血管完整性。

该研究小组最近发现,一种名为HSP27的蛋白质在调节血管渗漏方面发挥着作用。为了帮助破坏或建立血管屏障,细胞会在HSP27上添加或移除化学标记。

该研究于2021年8月31日发表科学的信号这为开发支撑血管屏障、防止液体流失的药物提供了新的潜在靶点。

”这一新的信息将帮助我们家漏水的血管的根源,而不是采取一种宽阔的中风的方法,可能会有很多非目标效应,”资深作者说乔安Trejo,药理学博士,教授和助理副校长办公室的健康科学教授在加州大学圣地亚哥分校医学院的事务。

例如,血管屏障必须是动态的,具有足够的渗透性,使免疫细胞能够挤出来,到达感染的部位,但又不能漏得太厉害,以至于危及生命。据Trejo说,HSP27与帮助形成细胞“骨架”的蛋白质结合。她和同事们怀疑这就是为什么HSP27能够影响血管通透性的原因——通过强化维持血管通透性的细胞骨架。

特乔长期以来一直在研究g蛋白偶联受体(GPCRs),这是一种嵌入全身细胞膜的蛋白质,它们作为信号转导器,允许细胞对外部环境做出反应。GPCRs在大多数生物学功能中起着至关重要的作用。市场上大约三分之一的治疗药物都是由于影响GPCR信号而起作用的。

在他们最新的研究中,研究小组发现,在炎症期间,GPCRs告诉一种叫做激酶的酶向HSP27添加化学(磷酸盐)标签。这些标签以破坏血管屏障的方式扰乱HSP27的结构。当HSP27重新组装时,屏障恢复。研究人员在老鼠身上验证了他们的实验室研究,他们发现抑制HSP27会增加血管渗漏。

以GPCRs为靶点治疗疾病的一个挑战是,大多数GPCRs都是主要的调控因子,影响几种不同的细胞功能。抑制一种GPCR可能会产生许多意想不到的后果。通过进一步关注下游——不是针对主要的GPCR,而是针对其作用的单个靶点,如HSP27——Trejo的团队希望能够开发出更精确、副作用更少的血管屏障稳定药物。

“很明显,你可以开发出不同的分子,它们可以与受体结合并‘偏向’它们——使它们以一种非常特定的方式向某些途径发出信号,而不是其他途径,”Trejo说。“这就是我们所说的有偏见的激动,这是药物开发的巨大优势。这意味着我们不仅可以开发一个开关,还可以开发一种药物,可以“关闭”受体或八种不同类型的“开启”受体。’我们希望能够调整哪些路径是开启的,而不触及其他路径。”

该团队计划探索额外的细胞信号通路,帮助血管建立抵抗损伤和炎症的能力。

合作作者包括:Cara C. Rada, Hilda Mejia-Pena, Isabel Canto Cordova, Joshua Olson, Jacob M. Wozniak, David J. Gonzalez, Victor Nizet, UC San Diego;以及乔治亚大学的尼尔·j·格里姆西(Neil J. Grimsey)。

这项研究的部分资金来自美国国立卫生研究院(nih)(拨款R35GM127121, TRDRP27DT-0009, T32GM007752)。


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